初平三年（192年），兖州刺史刘岱辟召程昱为用，程昱不应命出任。当时刘岱与袁绍、公孙瓒和亲，袁绍令妻子居于刘岱处，公孙瓒亦遣从事范方带兵助刘岱守地。后来袁绍与公孙瓒不和。公孙瓒击破袁绍军，于是遣使向刘岱说要收取袁绍的妻子，令刘岱遣上，并与袁绍绝交。公孙瓒又向范方下令：“若刘岱不遣上袁绍家小，便领兵回来。待我定了袁绍，就攻打刘岱。”刘岱连日不能决议， 别驾 王彧向刘岱说：“程昱有谋略，能断大事。”刘岱于是召见程昱问计，程昱说：“如果放弃袁绍这个近援而求于公孙瓒为远助，这等于求人于越地以拯救受溺的儿童一样。而且，公孙瓒亦非袁绍之敌，如今虽稍胜袁绍军队，但最终必为袁绍所擒。如果取其一朝一夕之势而不思虑长远的计划，将军您必败无疑。”刘岱听从其计。于是范方领其兵归去，兵尚未至而公孙瓒已大为袁绍所破。刘岱表奏程昱为骑都尉，程昱却以身疾请辞。

兴平元年（194年），曹操与吕布在濮阳交战，数度失利。又有蝗虫灾害，于是双方引兵暂去。袁绍于是使人游说曹操连和，希望曹操能迁居于 邺城 。当时曹操眼见兖州新失，军粮又将尽，计议之下正想答应袁绍要求。程昱见事，向曹操言道：“私下听说将军打算将家属迁居于邺城，与袁绍连和，有这样的事吗？”曹操说：“是的。”程昱劝谏：“我认为将军您只是一时临事而惧，否则又怎会如此不深思熟虑？袁绍据有 燕 、赵之地，怀并吞天下之心，可是其智不能济其事。将军自以为能在他底下做事吗？将军您有龙虎之威，可以做韩（信）、彭（越）他们这样臣服于他人的事吗？如今兖州虽残，尚有三城可守。能战之士，不下万人。以将军的神武，加上我和文若（荀彧字）等人的协助，并收城池士兵而加以运用，那么霸王之业可以成就了。希望将军能慎重考虑一下！”曹操才放弃连和袁绍的想法。 ^[6-7]

汉献帝 定都许县后，以程昱为尚书。其时兖州尚未绥抚停当，于是又以程昱为东中郎将，领 济阴 太守，都督兖州事。

建安三年（198年）， 刘备 失去徐州，前来归附曹操。程昱劝曹操杀刘备，曹操不听。

建安四年（199年），曹操派遣刘备至徐州截击袁术，程昱与 郭嘉 向曹操道：“明公前日不除掉刘备，如今更向他借兵，他必定会有异心的。”曹操后悔，但已追之不及。果然，袁术病死后，刘备去到徐州，杀车胄，举兵背反曹操。

程昱 勇过贲育

建安五年（200年），程昱迁为振威将军。当时袁绍在黎阳将移兵南渡，而程昱却只有七百兵守着鄄城，曹操知道危急，命人告诉程昱，欲加二千兵前往 鄄城 助守。程昱不肯接受，说道：“袁绍拥兵十万之众，自以为所向无前。他若见我领兵少，必不敢轻易来攻。但如果增加了我的士兵，过多则不可不攻，要攻之必克，只会两损其势。愿公不要怀疑！”曹操从之。袁绍闻程昱兵少，果然不敢进兵。曹操闻其事，向 贾诩 道：“程昱的勇胆，超过了 贲育 （孟贲、夏育的合称）啊。”

建安七年（202年），程昱纠合一伙山间民众及亡命之徒，得精兵数千人，于是引军与曹操会师黎阳，讨伐 袁谭 、 袁尚 。曹操使 李典 与程昱等以船运军粮。会和魏郡太守 高蕃 将兵屯河上，断绝水道，曹操对李典、程昱说：“若船不得过，下从陆道。”李典与诸将议曰：“蕃军少甲而恃水，有 懈怠 之心，击之必克。”程昱亦以为然。遂北渡河破高蕃，水道得通。二袁破走后，程昱拜为奋武将军，封安国亭侯。

建安十三年（208年），曹操南征荆州，刘琮投降，刘备奔江吴求助。有人认为孙权必杀刘备，程昱却料道：“孙权新任在位，尚未为海内所 忌惮 。而曹公无敌于天下，初举荆州， 威震 江表， 孙权 虽然有谋，亦不能独自抵挡。刘备则向有英名， 关羽 、 张飞 皆是 万人之敌 ，孙权必定援助他们以防御我军。之后分道扬镳，刘备已得到实际资助，那孙权又不能得之而杀了。”孙权果然补给军兵与刘备，以抵御曹操。

攻取荆州后，中原之地大致平定，曹军势力逐渐扩充。一次，曹操抚着程昱之背说道：“当初兖州之败，若非听从你的计谋，我又怎可以来到这里呢？”程昱答道：“所谓‘知足不辱’（出自《道德经》第四十四章，指一个人只要懂得知足，就不会因为过份的贪婪而得到屈辱的收场），如今是我急流涌退的时候了。”于是正式表示从此缴还兵权，阖门不出。

程昱 善处人事

建安十六年（211年），曹操征讨韩遂、 马超 时，曹丕留守，又使程昱参知军事。等时田银、苏伯等于河间作反，曹丕遣将军 贾信 征讨。叛军中有千余人请降，朝中大臣皆认为应按照旧法，尽诛降军，程昱却说：“以前之所以要诛杀投降者，是因为当时局势动荡，天下大乱，攻打贼人时采取‘围而后降者不赦’的方针，目的在于向其它乱党显示不尽早投降的后果，让所有敌人都感到惧怕，未围先降，那以后用兵便不需要动辄围城。如今天下形势大致已经安定，而且今次的战事是发生在领土之内，这些都是不成气候的贼众，杀了他们也没有可以示威示惧的地方，失去了以往诛降的策略意义。因此我认为这些降兵不可诛杀；即使要诛杀他们，也要先询问曹公的意见。”可是当时的大臣都说：“军事方面我们可以自行下决定，毋须事事向曹公启奏啊！”程昱闻言后，不再作出回应。

直至朝议完结后，曹丕离开议堂，特地引见程昱，向其询问：“您似乎言犹未尽？”程昱方才表示：“所谓‘可以自行下决定’的制度，是指面对临时之急，需要尽速立定决策的时候，才可以实行的。如今反贼已经被贾信制服，此事不会突发太过急剧的异变。因此老臣才不希望将军急于自作主张，做出专制的事情。”曹丕这才明白程昱的苦心，叹道：“程君真是考虑得十分周到啊！”他即时将河间叛变一事向曹操交代，曹操经居府 长史 国渊 的进劝，果然下令不诛降者。曹操还都知道来龙去脉后，十分喜悦，向程昱说：“程卿不单止明于军事计略，亦善于处理别人父子之间的事情。”

建安十八年（213年），魏国建立时，程昱为 卫尉 ，因与 中尉 邢贞争威仪，遭到罢免。

黄初元年（220年），曹丕代汉称帝，程昱复为卫尉，进封安乡侯，增邑三百户，并前共有八百户。分封少子程延及孙程晓为列侯。朝廷正欲以程昱为三公，程昱却在此时去世，曹丕亦为之流涕，追赠车骑将军，谥曰肃，寿八十。 ^{其子程武嗣任。程武死后，其子程克嗣任。程克死后，其子程良嗣任。}

青龙元年（233年），程昱从祀于曹操庙庭。

小说中，程昱是曹操手下其中一名重要的谋臣。如正史一般，程昱跟从曹操以来，参与了攻打吕布、袁绍、刘备、孙权的大部份战事，一直出谋献策，表现出众。在第二十三回中，曹操接见名士 祢衡 ，向其炫耀手下文臣武将时，曾说“ 荀彧 、 荀攸 、 郭嘉 、程昱，机深智远，虽 萧何 、陈平不及也”，可是祢衡却评价程昱“可使关门闭户”而已。

刘备投靠曹操时，程昱曾劝曹操杀掉刘备，但曹操在听过郭嘉的意见后，决定放过刘备，其后更借给军马，遣刘备追击袁术，让刘备有机会重新独立。

第二十回中，程昱劝曹操乘着挟帝的威势行“王霸之事”；但于第二十四回却谏曹操勿行废立之事，避免失众望而启兵端。

曹操在徐州击溃了刘备军后，想招降独守孤城的关羽，张辽自荐为使。程昱设计利用徐州降兵引关羽出城，再围其于土山上，使其进退两难，其后张辽果然成功说服关羽暂投曹营。后来曹操与袁绍战于白马，绍将 颜良 极其勇猛，程昱建议召关羽出战，行一石二鸟之计，结果既击败了颜良，又令投靠了袁绍的刘备几乎因袁绍疑心而被杀。

仓亭之战中，程昱向曹操献“十面埋伏”之计，令袁绍军队一败涂地，元气大伤。

关羽千里走单骑时，程昱建议曹操杀掉关羽，勿纵虎为患，曹操不听，放走关羽；到了曹军兵败赤壁，曹操部领残军逃亡时，遇到伏兵于华容道的关羽，程昱分析关羽性格后，认为关羽为人有恩必报，于是建议曹操亲自向关羽攀谈，以求免难，结果成功动摇关羽的决心，曹操终于逃过厄运。

徐庶 托名“单福”辅助刘备时，程昱识穿其真正身份，并使计把徐庶引到曹营。

赤壁之战 中，程昱一直劝曹操留意“连环锁船”、“东南风起”等事，防范吴军阴谋，可是曹操却认为毋须忧虑，不加提防；后来吴将 黄盖 诈降，讹称要亲驶粮船归顺时，亦是程昱最早悉破其船并非粮船，必然有诈。

赤壁战后，程昱在曹操危机时，在华容道中告诉曹操，让曹操用张辽和以前的事来感动关羽。曹操得知刘备占有荆州，心甚疑惧，程昱于是献策表奏 周瑜 、 程普 遥领荆州之郡，挑拨孙、刘二家互起争端，间接造成诸葛亮气死周瑜的局面。

诸葛亮 首次伐魏时，以名将 赵云 为先锋，其势锐不可挡，令魏军大都督 夏侯楙 节节败退。当时程昱之子 程武 是魏军参军，他定下策略进行反击，令赵云一度身陷险境，几乎丧命。