Abstract

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肺癌作为我国发生率和死亡率最高的恶性肿瘤 ^{[ 1 ]} ，一直是药物研究的攻克重点。近年来，精准治疗模式的飞速发展为患者带来切实的临床获益，在经历靶向治疗和免疫治疗两个重要的分水岭后，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的死亡率大大降低 ^{[ 2 ]} 。令人振奋的是，驱动基因阴性的程序性细胞死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）≥50%的晚期NSCLC患者的5年生存率相较于以往已经有了极大提升，为部分NSCLC患者带来长生存获益。得益于这些治疗手段的进步，尤其是创新药物和疗法的陆续获批上市，NSCLC患者的生存时间和生活质量得到了显著改善。2021年陆续有不少重磅研究值得我们共同关注，这些研究都为推动肺癌”慢病化“发展历程做出了贡献。

1. 改变临床实践的重要研究

2. 重要的阴性结果研究

往往我们大家以为阳性结果的研究才会改变临床决策，但其实部分阴性结果同样能产生重要影响。

奥希替尼不宜与贝伐珠单抗一线联合使用：WJOG 9717L是一项开放标签随机Ⅱ期试验 ^{[ 35 ]} ，该研究旨在比较奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药治疗初治晚期 EGFR 突变非鳞NSCLC患者的临床疗效。结果显示相比奥希替尼单药治疗，奥希替尼与贝伐珠单抗联用后，未能改善mPFS（22.1 mon vs 20.2 mon; HR=0.862, 95%CI: 0.531-1.397; P =0.213），且显著增加不良反应，尤其是高血压（8.3% vs 34.4%）、蛋白尿（6.7% vs 54.1%）、鼻血（8.3% vs 36.1%），提示奥希替尼不宜与贝伐珠单抗一线联合使用。

纳武利尤单抗不宜用于EGFR-TKI耐药后治疗：WJOG 8515L研究是一项多中心随机Ⅱ期研究 ^{[ 36 ]} ，其评估了纳武利尤单抗对比卡铂联合培美曲塞用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性NSCLC患者的疗效。主要研究终点结果显示，纳武利尤单抗组的mPFS差于化疗组（1.7 mon vs 5.6 mon; HR=1.92, 95%CI: 1.27-2.90; P =0.008），提示免疫单药治疗无法应用于EGFR-TKI耐药后的治疗。

免疫联合抗血管药物一线治疗应慎重：Ⅲ期研究LEAP-007采取随机双盲的临床设计，入组既往未经治疗的PD-L1 TPS≥1%的无 EGFR 、 ROS1 或 ALK 突变的Ⅳ期NSCLC患者，旨在进一步探索PD-L1阳性晚期NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗±仑伐替尼治疗的临床获益 ^{[ 37 ]} 。结果表明，尽管PFS和ORR有改善，但该联合模式未能为患者带来OS的获益。大相径庭的是，信迪利单抗联合安罗替尼的Ⅰb期研究结果显示出良好信号，ORR达72.7%，mPFS达15个月 ^{[ 38 ]} 。而Sebastian教授等 ^{[ 39 ]} 则在同期评述中起了《Too Good to be True?》的题目表达疑虑。因此目前对于免疫联合抗血管药物应用在一线治疗NSCLC应该慎重，需要更多的大型临床证据来验证。

Canakinumab治疗肺癌前景堪忧：Canakinumab是一种人源单克隆抗体，与人白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）具有高亲和力和选择性结合，并通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性，从而抑制促肿瘤炎症（pro-tumor inflammation, PTI），增强抗肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤目的。Ⅲ期研究CANOPY-1 ^{[ 40 ]} 旨在评估Canakinumab联合帕博利珠单抗和含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效，结果显示未能达到OS和PFS共同研究终点。评估Canakinumab联合多西他赛二、三线治疗的Ⅲ期CANOPY-2 ^{[ 41 ]} 也同样失败。这些结果无法验证PTI抗肿瘤的概念，应评估这类药物的发展和应用前景。

3. 值得关注的研究

COAST研究（开放标签随机Ⅱ期）在PACIFIC模式上继续创新，以PACIFIC模式作为对照组，评估度伐利尤单抗联合新药Oleclumab或Monalizumab的疗效 ^{[ 42 ]} 。正常情况下，放疗会诱导CD73和HLA-E（NKG2A配体）的表达，从而抑制抗肿瘤免疫反应 ^{[ 43 - 46 ]} 。而Oleclumab可以抑制CD73以减少细胞外腺苷的产生，从而促进抗肿瘤免疫力 ^{[ 47 ]} 。Monalizumab可以阻断NKG2A以减少对自然杀伤（natural killer, NK）细胞和CD8 ⁺ T细胞的抑制 ^{[ 48 ]} 。该研究设计从免疫循环的整体角度入手 ^{[ 49 ]} ，寻找合适的联合治疗模式，是非常好的创新思路。研究结果初步验证了理论假设，无论ORR还是mPFS都有显著提升，期待下一次研究结果公布。

TACTI-002（开放标签Ⅱ期）显示出良好的临床信号，帕博利珠单抗联合新药Eftilagimod alpha（可溶性LAG-3蛋白）一线治疗PD-L1表达未经选择的晚期NSCLC，mPFS达8.2个月，对于PD-L1 TPS≥50%的患者ORR为54% ^{[ 50 ]} 。该方案已在黑色素瘤中取得成功 ^{[ 51 ]} ，期待肺癌领域的进一步研究。

Ⅲ期ATALANTE-1研究 ^{[ 52 ]} 展示了治疗性肿瘤疫苗的临床应用价值，结果显示在晚期HLA-A2 ⁺ NSCLC患者中，OSE2101与化疗相比具有良好的临床获益。对于免疫治疗耐药的患者，OS显著提升，死亡风险下降（11.1 mon vs 7.5 mon; HR=0.59, 95%CI: 0.38-0.91; P =0.017），提示疫苗正在走进临床实践。

ROS1抑制剂Entrectinib治疗 ROS1 融合阳性NSCLC疗效显著，合并分析ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三个Ⅰ期/Ⅱ期的结果 ^{[ 53 ]} 显示，ORR达67.1%，其中颅内控制率达79.2%，希望这令人振奋的疗效能很快进入临床实践。

DZD9008（选择性、不可逆的EGFR-TKI）在既往接受过治疗的 EGFR 外显子20插入突变的NSCLC患者中显示了良好的抗肿瘤疗效，在200 mg/d和300 mg/d剂量下，ORR分别达到45.5%和41.9% ^{[ 54 ]} 。 EGFR 外显子20突变的异质性很强，可细分为近端（near-loop）和远端（far-loop）两个亚组，其对EGFR-TKI的敏感性也不相同 ^{[ 55 ]} 。而DZD9008在近端的ORR为47.5%，在远端的ORR为36.4%。基于此，美国FDA授予DZD9008突破性疗法认定，用于治疗携带 EGFR 外显子20插入突变的NSCLC患者。后续的研究也值得继续关注。

Ⅰ期CHRYSALIS研究评估了双特异性抗体Amivantamab单药、Amivantamab+Lazertinib用于三代TKI耐药的 EGFR 突变NSCLC的安全性和疗效，结果显示ORR为36%，中位缓解持续时间（duration of overall response, DOR）为9.6个月 ^{[ 56 , 57 ]} 。Ⅰ期CHRYSALIS-2研究 ^{[ 58 ]} 评估了Lazertinib单药疗法及与Amivantamab联合用药治疗晚期NSCLC患者，在既往接受了2线-3线治疗的29例患者中ORR为41%，既往接受了4线及以上治疗的47例患者中ORR为21%。为三代EGFR-TKI耐药进展后的患者提供了新的治疗希望，这种治疗方案或能进一步延长患者的生存获益，期待有更多样本量的临床研究验证。

4. 回顾与展望

回顾2021年值得关注的重要研究，首先，可以发现最显著的是早期NSCLC的研究进展，靶向辅助治疗彻底改变了整个治疗模式，并且是“精准再精准”，为个体化治疗提供了全新视角；免疫辅助治疗同样亮眼，不仅能应用于术后辅助治疗，而且还能应用于序贯放化疗后的巩固治疗，对于可手术NSCLC，靶向或免疫的辅助治疗将成为标准；其次，对于局部晚期NSCLC，序贯放化疗后免疫治疗已经验证可减少疾病复发，为临床和患者带来更多治疗选择；再次，晚期NSCLC的研究进展颇多，其中抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）作为突破现有治疗机制的药物可能会成为新的治疗手段；最后，免疫检查点抑制剂的研究继续如火如荼，在治疗驱动基因阳性NSCLC方面已经初现曙光。我们共同期待未来能有更多更坚实的临床证据涌现，有更多更好的治疗药物用于临床实践，为NSCLC治疗带来更多变革，造福患者。

致谢

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