药物代谢动力学 药物通过细胞膜的方式

1. 主动转运 （active transport）： 主动转运需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解，或是间接来源于其它离子如Na ⁺ 的化学梯度。主动转运可逆电化学差转运药物。这种转运对体内代谢物质和神经递质的转运以及通过干扰这些物质而产生药理作用的药物有重要意义。有的药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞和肝细胞时是以主动转运方式进行的。
2. 易化扩散 （facilitated diffusion）：易化扩散与主动转运不同的是不需要能量，不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。易化扩散可以加快药物的转运速率。维生素B ₁₂ 经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞内、甲氨蝶呤进入白细胞等均以易化扩散的方式进行。

1. 胞饮（pinocytosis） 又称 吞饮 或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。如脑垂体后叶粉剂可从鼻黏膜给药以胞饮方式吸收。
2. 胞吐（exocytosis ）又称 胞裂外排 或出胞，是指胞质内的大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞的过程。如腺体分泌及递质的释放。

   药物代谢动力学 影响药物通透细胞膜的因素

   1. 药物的解离度和体液的酸碱度 绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均不同程度地解离。分子型（非解离型，unionized form）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型（ionized form）药物极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障（ion trapping）。药物解离程度取决于体液pH和药物解离常数（K _a ）。解离常数的负对数值为pK _a ，表示药物的解离度，是指药物解离50%时所在体液的pH。各药都有固定的pK _a。
   2. 药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 药物分子跨膜转运的速率（单位时间通过的药物分子数）与膜两侧药物浓度差（C ₁ -C ₂ ）、膜面积、膜通透系数（permeability coefficient）和膜厚度等因素有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜质层的速度远比膜表面小的器官（如胃）快。这些因素的综合影响符合Fick定律（Fick‘s law）：通透量（单位时间分子数）= （C ₁ -C ₂ ）*面积*通透系数/厚度
   3. 血流量 血流量的改变可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度影响膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高浓度药物的血液，从而得以维持很大的浓度差，加快药物跨膜转运速率。
   4. 细胞膜转运蛋白的量和功能 营养状况和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运。转运蛋白的功能受基因型控制。

      药物代谢动力学 分布（distribution）

      药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布。

      影响 药物分布 的主要因素有：

      1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。

      2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。

      3、药物与血浆蛋白（主要是 白蛋白 ）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：

      （1）无活性；

      （2）不易透过 毛细血管壁 ，影响分布和作用；

      （3）结合型药物分子量大，不易从肾小球滤过，也不受生物转化的影响；因此在体内的作用时间也延长。

      4、血流量大小：脑、心肝、肾等组织器官血管丰富，血流量大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些组织器官损害。

      5、特殊屏障：血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。

      药物代谢动力学 代谢（metabolism）

      代谢也称生物转化（biotransformation）

      药物作为外源性物质在体内经酶或其它作用使药物的化学结构发生改变，这一过程称为代谢（或生物转化）。

      药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。

      1、药物代谢（转化）酶：

      （1）肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分组成：血红蛋白类，包括细胞色素P-450及细胞色素b5；黄素蛋白类，包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶（或称还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶）及还原型辅酶I-细胞色素b5还原酶，是电子传递的载体；脂类，主要是磷脂酰胆碱，功能尚不清楚。此三部分共同构成电子传递体系，使用使药物氧化，三者缺一，药物代谢就不能完成。

      （2）细胞浆酶系：包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后，再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢。

      （3）线粒体酶：包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。单胺氧化酶能使各种内源性单胺类（多巴胺、 肾上腺素 、 去甲肾上腺素 、5-羟色胺等）和外源性的胺类（乳酪或酵母中的酪胺等）氧化脱氨生成醛，再进一步氧化灭活。

      （4）血浆酶系：包括单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶、酰胺酶及假胆碱酯酶等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。

      （5）肠道菌丛酶系：能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，肠道菌大量繁殖，产胺过多，可能诱发严重肝功不良者的昏迷，故临床上口服新霉素的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成，从而减轻肝昏迷。

      2、代谢（转化）类型： 可分两类。第一类包括氧化、还原及水解过程；第二类为结合过程，第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合，产物一般水溶性加大，利于排泄。

      （1）第一阶段反应（第一类型）：氧化、还原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。

      （2）第二阶段反应（第二类型）：即结合反应，使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。

      3、药物代谢的意义：

      （1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性，称为解毒。肝药酶活性低时，应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。

      （2）活化，少数药物经代谢变化后效力反而增强，称为活化。

      4、药酶的诱导剂和抑制剂： 某些药物可促进药酶对其的降解，又可促进其它药物的药酶的降解作用，长期服用可产生耐受性。有些药物能抑制药酶的活性，从而延缓药物的降解，长期应用可产生积蓄中毒。

      药物代谢动力学 排泄（excretion）

      排泄是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。

      主要通过肾脏。此外还有肺、 胆汁 、乳汁、 唾液腺 、 支气管腺 、汗腺、肠道等。

      1、肾脏排泄

      包括肾小球滤过和肾小管分泌。肾小球滤孔约600&Aring;，分子量<65000均可通过。肾小管排泌是 主动转运 过程，需要载体， 肾小管 上皮细胞具有两类转运系统（两种载体）：有机酸转运系统，转运有机酸药物；有机碱转运系统，转运有机碱药物。有饱和现象，对同一转运系统有竞争性抑制。肾小管上皮细胞膜也具类脂结构，药物可通过脂溶扩散从肾小管重吸收回到血液中去，肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物，改变尿液pH可影响药物的离解度，能显著影响弱酸性或弱碱性药物在肾小管的重吸收；相反，增加弱酸性药物的离解度，可减少其在肾小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性药物中毒时，宜用碳酸氢钠碱化尿液，加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经肾排泄的药物。

      2、从胆汁排泄的药物 ，

      除需具有一定的化学结构外，分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从胆汁排出。药物从 肝细胞 向 胆汁 的转运是 主动转运 过程，需有载体，有饱和现象。肝细胞至少有三个转运系统：有机酸类转运、有机碱类转运和中性化合物转运。属同一转运系统的药物，有竞争性抑制。药物由胆汁排入十二指肠后，有些从粪便排出，有些可被肠上皮细胞吸收入血液，形成“肝-肠循环”。

      3、某些药物可从乳汁排泄，可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从支气管排泄。6、有些可从汗腺排泄。

      药物代谢动力学 负荷量

      t1/2才能达到稳态血药浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果患者急需达到稳态血药浓度以迅速控制病情时，可用负荷量（loadingdose）给药法。负荷量是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该患者设定的靶浓度）提前产生 _。

      （一）、药物浓度―时间曲线：

      给药后药物浓度随时间迁移发生变化为纵坐标，以时间为横坐标绘制曲线图，称为药物浓度―时间曲线（见图）。由于血液是药物及其代谢物在体内吸收、分布代谢和排泄的媒介，各种体液和组织中的药物浓度与血液中的药物浓度保持一定的比例关系，而有些体液采集较困难，所以血药浓度变化最具有代表性，是最常用的样本，其次是尿液和唾液。

      （二）、消除速率类型：

      1、一级速率消除：单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。计算公式为：dC/dt ﹦―KC

      2、零级速率消除：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。计算公式为：dC/dt ﹦―KoC°

      dC/dt ﹦―Ko

      3、混合速率消除：少部分药物小剂量时以一级速率转运，而在大剂量时以零级速率转运。因此描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米﹣曼氏方程式描述。

      （三）、药动学模型：

      房室模型是药动学研究中广为采用的模型之一，由一个或数个房室组成，一个是中央室，其余是周边室。这种模型是一种抽象的表达方式，并非指机体中的某一个器官或组织。

      （四）、药动学参数计算及意义：

      1、峰浓度和达峰时间：指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度。

      2、曲线下面积：指时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量。

      3、生物利用度：药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的分量及速度。

      4、生物等效性：比较同一种药物的相同或者不同剂型，在相同试验条件下，其活性成分吸收程度和速度是否接近或等同。

      5、表观分布容积：指理论上药物均有分布应占有的体液容积。

      6、消除速率常数：指单位时间内消除药物的分数。

      7、半衰期：指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。

      8、清除率：指单位时间内多数毫升血浆中的药物被清除。