剖腹冷冻治疗肝细胞癌的资料较多[ 19 - 23 ]. Shafir et al [ 19 ]于1996年报告39例肝癌接受冷冻治疗, 其中结直肠癌肝转移25例, 肝细胞癌4例, 在平均随访期14 mo内, 所有接受完全性冷冻治疗的病例均生存, 其中51%的病例无病生存. Crews et al [ 8 ]报告40例肝恶性肿瘤经开放性冷冻治疗后, 存活率18 mo的肝细胞癌患者占60%, 结直肠癌肝转移患者占30%. Adam et al [ 24 ]评价了34例不能切除性肝细胞癌和结直肠肝转移患者冷冻治疗的结果. 无术中死亡. 在平均随访期16 mo内, 局部复发率在肝细胞癌为0%, 在结直肠肝转移为44%, 2年累积生存率分别为63%和52%, 分别有67%和20%的病例无疾病证据. Lam et al [ 9 ]应用冷冻疗法治疗根治性肝切除后复发的肝细胞癌患者4例, 在12-23 mo的随访期内均生存. Sheen et al [ 25 ]报告57例恶性肝肿瘤患者接受冷冻治疗, 其中一组41例结直肠癌肝转移, 另一组16例非结直肠癌转移性肝肿瘤(内5例肝细胞癌). 2组治疗后中位存活期分别为22和37 mo. Wren et al [ 26 ]认为冷冻疗法主要作为肝癌的姑息治疗, 但在选择性病例中可达到治愈目的. 12例伴肝硬化的肝细胞癌患者(Ⅱ期2例, Ⅲ期1例, Ⅳ-A期7例, Ⅳ-B期2例)接受冷冻治疗, 在冷冻治疗后平均存活期为19 mo, 在作出诊断后为29 mo. 3例在冷冻后平均17 mo死于复发, 4例在冷冻后19 mo、诊断后38 mo复发, 但仍生存, 2例Ⅱ期患者分别在冷冻治疗后10和32 mo仍无复发. Rehrig et al [ 27 ]报告24例肝细胞癌接受冷冻治疗, 其中6例为原发性, 18例为继发性, 在中位随访期33.7±6.8 mo, 总存活率为46%. Bilchik et al [ 28 ]报告40例肝恶性肿瘤接受手术中冷冻治疗, 其中结直肠肝转移27例, 肝细胞癌8例. 这些患者接受冷冻治疗的原因是肿瘤位于两叶或中心区、肝功能储备差、有其他疾病或肝锲形切除后切缘有癌肿残余. 术后18 mo存活率在肝细胞癌患者为60%, 结直肠肝转移患者为30%. 9例在平均17.7 mo的随访期内无疾病证据. Kosowski et al [ 29 ]对8例肝细胞癌和25例转移性肝癌作冷冻治疗. 13例的肿瘤为单个, 其余为多发性. 术后冷冻相关性并发症不超过9%, 总死亡率3%. Jungraithmayr et al [ 30 ]对19例不能手术切除的肝癌患者进行冷冻治疗和冷冻加手术切除. 术后1年内27.3%的患者仍无复发生存, 中位生存期21 mo, 1和3年生存率分别为62.5%和15.8%. Kerkar et al [ 31 ]回顾性分析98例肝癌(其中包括肝细胞癌14例)接受冷冻治疗的转规, 1、2、3和5年总生存率分别为81%、62%、48%和28%, 中位生存期33 mo, 无肝复发生存率分别为76%、42%、24%和16%, 中位无肝复发生存期为20 mo; 冷冻病变的复发率5%.

Zhou et al [ 32 ]1998年报告接受手术中冷冻治疗的235例肝细胞癌患者, 1、3、5年生存率分别为78.4%、54.1%和39.8%, 其5年生存率与一般报告的肝切除后5年生存率(41.3%)几乎无差别. 2005年周信达et al[ 33 ]又报告对84例接受冷冻切除的肝癌患者随访结果. 无手术死亡和严重并发症发生, 1、3和5年生存率分别为98.7%、83.9%和64.0%, 复发率分别为15.1%、30.1%和39.0%. Cha et al [ 34 ]发现单纯冷冻和冷冻加手术切除的效果无差异. 他们在38例不能切除的肝癌患者比较了两种治疗方式. 结果显示: 1、2和4年总生存率分别为82%、65%和54%, 4年生存率在单纯冷冻组为64%, 冷冻加切除组为42%, 45 mo无病生存率分别为25%和36%, 局部复发率分别为12%和11%, 两组均无明显差异.

近年来, 经皮冷冻治疗肝癌已积累了较丰富经验. Nakazaki et al [ 35 ]报告10例肝细胞癌和５例结直肠癌肝转移患者接受经皮冷冻治疗, 所有病例的肿瘤均小于3 cm. 结果显示病变呈完全反应者(CR)6例, 部份反应者(PR)5例, 无变化者(NC)2例, 进展者(PD)2例.

2001-03/2005-03徐克成et al[ 6 ]对550例肝细胞癌作了经皮冷冻治疗, 其中152例单独接受冷冻治疗, 并随访4年. 经临床评价, 这些病例的肿瘤均为不可手术切除性. 1、2、3和4年生存率分别为86.4%、72.9%、51.6%和45.4%, 肿瘤小于5 cm的患者存活率高于大于5 cm的患者(表 1 ). 这一结果与Zhou et al [ 32 - 33 ]报告的开放性冷冻治疗的结果相似.

肝动脉化学栓塞(TACE)可使肝癌瘤块缩小. 先予TACE, 待肿瘤缩小后再予冷冻, 可扩大冷冻有效范围, 提高冷冻效率, 减少复发.

Clavien et al [ ^36] 报道15例不能切除性肝癌患者接受冷冻联合肝动脉化学栓塞(TACE)和冷冻联合治疗, 所有病例均伴有肝硬化. 除1例外, 全部病例在冷冻治疗前均接受一次或几次TACE, 未作TACE的1例患者在冷冻治疗后发生出血被迫再次接受手术. 在平均随访期2.5年内, 3例出现肝癌复发, 13例均生存, 最长者已生存5年, 实际5年存活率为79%.

Qian et al [ 37 ]报道34例原发性和转移性肝癌接受TACE-经皮冷冻治疗, 在3-15 mo随访期内, 41.1%的患者被认为获得临床治愈, 表现为肿瘤标志物降至正常, CT/MRI显示肿瘤完全坏死.

2001-03/2004-06, 我们对360例肝细胞癌患者作了TACE-冷冻序贯治疗[ 38 ]. 肝内肿瘤均大于5 cm, 220例的肿瘤为单发, 其余为多发, 但数目不超过5个. 所有病例经过详细评价被认为是肿瘤不可切除. TACE后2 wk检查CT, 观察有无肿瘤缩小, 如无缩小, 再作1-2次TACE. 冷冻治疗系在超声或CT引导下经皮完成. 随访期6-36(中位21) mo. 在随访期, 超声和/或CT显示肿瘤CR者30例(8.3%), PR者228例(63.3%), NC者66例(18.3%), PD者36例(10.0%). 治疗前AFP升高者229例, 治疗后86.9%的病例AFP明显降低或降至正常范围. 在取得CR和PR的病例中, 26.7%有肝内复发, 但仅15.9%复发出现在冷冻部位.

经皮酒精注射是治疗小肝癌的方法, 冷冻治疗肝癌的主要问题是冷冻区周边部难以彻底消融. 在冷冻区边缘注射酒精, 可弥补此缺陷.

Wong et al [ 39 ]对12例肝癌患者先作超声引导下冷冻治疗, 术后检查如有肿瘤复发或残存肿瘤, 则给予酒精注射. 全组病例1年存活率为50%, 2年存活率30%. 有1例患者治疗前肝癌大小达8 cm, 治疗后无瘤生存己3年, 另一例治疗前肿瘤大小13 cm, 治疗后无瘤生存己2.5年. 该2例肝癌均处于Ⅳ-A期(按TNM分期系统).

2001/03-2003/01, 我们对65例肝癌作了经皮冷冻治疗[ 10 , 40 ]. 其中, 36例肿瘤大小超过6 cm. 对这些患者, 在给予经皮冷冻治疗后1-2 wk, 于肿瘤边缘部注射无水酒精. 在5-21(平均14) mo的随访期内, 33例(50.8%)无瘤生存, 22例(33.8%)生存, 但出现复发, 其中2例发生骨转移, 3例肺转移, 余17例肝内复发, 但仅3例复发发生于原冷冻部位. 此种低原位复发率, 显然与酒精注射联合治疗有关.

¹²⁵ 碘粒子放射短程射线, 较持久照射局部瘤组织. 在冷冻区边缘和因特殊解剖位置无法有效冷冻的部位, 植入 ¹²⁵ 碘粒子, 也可弥补冷冻的不足, 提高疗效. 徐克成et al[ 6 ]对61例肝癌患者(男46例, 女15例, 年龄28-78(中位41)岁, 原发性43例, 转移性18例), 在冷冻的同时或稍后于冷冻区周边部埋置 ¹²⁵ 碘粒子, 平均每例植入粒子29粒. 41例接受随访18-42 mo, 1、2和3年存活率分别为78%、65%和54%.

肝冷冻治疗的不良反应总发生率为15%-20%, 低于肝切除后的20%-30%. 冷冻相关死亡率为1.5%[ 41 - 42 ], 与肝切除后相当, 但接受肝冷冻者常为不适宜作肝切除者, 这些患者在冷冻前即已处于较严重的基础状态.

1999年Seifert et al [ 41 ]对应用冷冻疗法的299家中心发出询问, 有134家作了回答. 其中108家来自美国和加拿大, 18家来自欧洲, 5家来自亚洲和澳洲. 72家中心共作肝冷冻治疗2173例, 其中21例并发冷休克. 该21例中, 15例伴急性肾衰竭, 12例伴急性呼吸窘迫综合征, 8例伴弥漫性血管内凝血, 13例伴血小板减少, 6例伴肝衰竭, 10例伴低血压休克, 死亡6例. 在22家中心中, 每家至少有一例肝冷冻后死亡. 在2173例接受肝冷冻患者中, 死亡33例(1.5%). 死亡病例中20%以上是由于急性心肌梗死, 在冷冻时可发生严重心律不齐, 此可能与冷冻邻近下腔静脉的肿瘤时回心血流被降温, 或细胞溶解后暂时性高血钾有关, 坏死组织也可能释放能促发心肌梗死的某种物质.

肝冷冻治疗后常出现血小板降低. Pistorius et al [ 43 ]观察了6例肝癌冷冻治疗后血小板变化, 发现术后即开始下降, 2 d后降至术前一半水平, 第5天后逐渐上升, 第10天恢复正常. 血小板减少可导致血凝固异常、出血等并发症. 处理在于密切观察, 对症治疗, 必要时输注血小板.

血小板减少的机制尚不完全清楚. 已知血小板降低程度与冷冻损伤范围有明显相关性, 因此目前认为冷冻本身是导致血小板减少的主要原因. Pistorius et al [ 43 ]给患者冷冻前静脉注射核素铟(indium)标记的血小板, 发现全身血小板放射性半减期为1.4±0.2 d, 明显短于未作冷冻治疗的病例(2.4 d), 血小板平均寿命为3.0±0.3 d, 也短于对照组(5.2 d). 应用伽玛照相机全身扫描, 显示肝及冷冻区域内血小板过量积聚, 表现为肝(包括冷冻区)/脾放射性比率明显高于未冷冻的对照组. 将MRI扫描图和伽玛照相图结合起来分析, 发现冷冻区域容量占全肝的8.3%±1.3%, 而冷冻区域放射性相当于非冷冻区域全部放射性, 如按每单位容量计算, 则冷冻区域血小板积聚量是肝内非冷冻区域的10倍. 上述研究结果提示, 肝冷冻治疗后血小板减少是由于肝内冷冻区域大量摄取及破坏血小板所致.

徐克成et al[ 6 ]曾分析1500例接受经皮冷冻治疗者发生的不良反应, 其中320例接受了肝冷冻治疗. 5例死亡, 治疗相关死亡率1.5%, 如除外寒战发热、肝区疼痛、血清酶升高和血小板减少等不良反应, 严重或较严重不良反应发生率为11.3%(表 2 )

冷冻疗法是一原位肿瘤消融手段, 与手术切除相比较, 冷冻治疗肝癌具有若干优点[ 19 , 28 , 44 ]: (1)仅破坏肿瘤组织, 而不伤及或较少伤及非肿瘤组织, 这对肝细胞癌患者极为重要, 因为这些患者多数伴有肝硬化, 肝储备功能受损. (2)由于流动血流的温热效应, 如下腔静脉和门静脉等大血管能耐受冷冻, 因此, 邻近这些血管的肿瘤可安全地被冷冻治疗, 而手术切除这些部位的肿瘤常常甚为困难. (3)肝细胞癌常发生在肝硬化基础上, 由于肝硬化常累及全肝, 因此癌肿常为多发性, 对此种肝癌, 冷冻治疗比之手术切除更为可行.

肝癌冷冻途径有术中、腹腔镜下和经皮穿刺几种, 各有优缺点[ 45 ]. 早先多采用开腹手术冷冻, 其优点是可准确进行冷冻, 同时可切除肿瘤, 且能探查腹腔内其他脏器. 在手术切除肿瘤后对切缘进行冷冻可显著减少局部复发率[ 46 ]. 但需全身麻醉, 对患者侵袭性大, 不适用于全身和肝功能状况较差的患者; 腹腔镜下冷冻侵袭性相对较小, 也可探查腹腔其他脏器, 但仅适用于治疗肝表面尤其肝下表面的肿瘤, 难以同时应用多根探针冷冻; 经皮冷冻对患者侵袭小, 无需全身麻醉, 如能充分应用超声、CT或MRI监测, 也能准确地对靶组织进行冷冻, 可根据肿瘤大小, 同时应用多根探针冷冻, 且可反复冷冻, 适合肿瘤复发后再次治疗. 按国内经验, 经皮冷冻的患者存活期基本与手术冷冻的患者相似, 但不能探查腹腔内其他病变, 对肝下表面的肿瘤, 经皮冷冻不易达到完全消融目的, 且易并发癌结节破裂和出血, 对此种肿瘤, 以手术冷冻为宜.

对于肝上部, 邻近下腹静脉、肝静脉和横膈的肝肿瘤, 尤其对以前作过肝切除的残肝内肿瘤, 可经胸腔途径进行手术中冷冻. Stella et al [ 11 ]用此法治疗复发性不能切除性结直肠肝转移13例, 共治疗17个肿瘤, 无一例手术死亡, 3例出现微小并发症, 中位住院日10 d, 冷冻治疗后, 3年存活率60%, 5年存活率58%.

曾有人顾虑肝冷冻会促发肝癌播散. 但进一步研究证明这种顾虑是不必要的, 这是因为冷冻速度极快, 可迅速将癌细胞固定和附近微血管内血液冻凝, 从而阻止癌细胞脱落和扩散, 是为冷固定(cryosolidification). El-Shakhs et al [ 47 ]作了以下实验: 将鼠结肠癌细胞直接注入鼠肝内, 制造实验性肝癌. 对照鼠在4-6 wk后被处死. 治疗组在诱发肿瘤后2 wk接受冷冻治疗, 再2-4 wk后被处死. 对照组中75%(9/12)发生肺转移, 而治疗组中仅38%(6/16)发生肺转移; 腹腔种植发生率在两组分别为42%和50%. 这一结果说明肝冷冻不会促发癌转移. Allen et al [ 48 ]的实验也显示冷冻不会促进肝内残余肿瘤生长. 给鼠左肝植入肿瘤块, 14 d后给予肝切除或冷冻处理, 然后从门静脉注入肿瘤细胞, 观察肿瘤在肝内种植情况. 结果显示: 冷冻组肝内肿瘤结节(115±38)明显少于切除组(278±74, P = 0.04).

有人根据一些实验结果, 对肝癌治疗采用手术切除或冷冻孰优孰劣提出质疑. Jacob et al [ 49 ]报告实质性肝肿瘤鼠, 冷冻治疗后存活率高于接受肝切除鼠. 有认为肝切除可损害Kupffer细胞功能, 抑制全身免疫[ 50 ], 而冷冻治疗后留在原位的瘤组织坏死后, 释放抗原, 可激发机体抗肿瘤免疫. 部分肝切除后肝产生生长因子, 血中纤维生长因子(FGF)水平升高, 而冷冻后无此现象. 由此设想, 也许冷冻比手术切除更适合肝癌的治疗, 至少在手术中包含冷冻, 可能对提高患者存活率有益.

某些学者评价了射频消融对不能切除性肝癌的治疗价值, 认为比冷冻治疗更为安全. Pearson et al [ 51 ]报告并发症发生率在冷冻治疗后为40.7%, 而射频治疗后仅3.3%, 早期局部复发也较多见于冷冻治疗后. 但多数学者认为冷冻与射频消融两者均是安全的, 易为患者耐受的治疗手段. 局部肿瘤清除的有效性取决于许多因素, 包括肿瘤大小、数目、部位和类型, 到底选择哪一种治疗往往取决于使用者的经验和习惯. 事实上, 两者各有优缺点. 射频消融治疗肝癌有肯定效果, 也较安全, 但仅限于治疗小肿瘤(<3 cm), 而冷冻则可用于治疗较大的不能切除性肝癌. Bilchik et al [ 52 ]在308例不能手术切除的肝肿瘤比较了两种治疗手段. 对大于3 cm的肿瘤中位消融时间如用射频为60 min, 如用冷冻则为15 min; 局部复发率也以射频治疗的病例为多(38% vs 17%). 有报告射频消融与手术切除或冷冻治疗联合应用, 与单用射频治疗相比, 可减少出血和血小板减少等并发症发生, 缩短住院时间.

原发性肝癌的首选治疗是手术切除, 但只有一少部分肝癌能得以手术切除. 肝移植在选择病例中可取得良好效果, 但也只适用于小肝癌, 肿瘤超过3 cm或有3个以上瘤结者, 移植效果不佳. 目前冷冻疗法已成为治疗不能手术切除的肝癌的重要手段.

秦华东, 教授, 中国黑龙江省哈尔滨医科大学附属第二医院普外四科.

冷冻疗法是一种原位肿瘤消融手段, 与手术切除相比较, 冷冻治疗更具有优点.

报道称, 射频消融与手术切除或冷冻治疗联合应用, 与单用射频治疗相比, 可减少出血和血小板减少等并发症发生, 缩短住院时间.

对于不能切除的肝癌, 无论是原发性或继发性, 微创治疗是一可替代手术的重要选择, 其中以冷冻疗法最受关注, 因为他不仅能治疗小肝癌, 而且对大肝癌和邻近大血管的肝癌也适用.

本文临床资料较多, 数据丰富, 是一篇难得的好文章.