细胞坏死与凋亡 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中，经常发生 “ 正常 ” 的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。细胞死亡的方式通常有 3 种：即 ① 细胞坏死（ necrosis ）。 ② 细胞凋亡（ apoptosis ）。 ③ 细胞程序性死亡（ programmed cell death ， PCD ）。

一、细胞坏死 是细胞受到化学因素（如强酸、强碱、有毒物质）、物理因素（如热、辐射）和生物因素（如病原体）等环境因素的伤害，引起细胞死亡的现象。坏死细胞的形态改变主要是由下列 2 种病理过程引起的，即酶性消化和蛋白变性。参与此过程的酶，如来源于死亡细胞本身的溶酶体，则称为细胞自溶（ autolysis ）；若来源于浸润坏死组织内白细胞溶酶体，则为异溶（ heterolysis ）。

细胞坏死初期，胞质内线粒体和内质网肿胀、崩解，结构脂滴游离、空泡化，蛋白质颗粒增多，核发生固缩或断裂。随着胞质内蛋白变性、凝固或碎裂，以及嗜碱性核蛋白的降解，细胞质呈现强嗜酸性，故坏死组织或细胞在苏木精 / 伊红染色切片中，胞质呈均一的深伊红色，原有的微细结构消失。在含水量高的细胞，可因胞质内水泡不断增大，并发生溶解，导致细胞结构完全消失，最后细胞膜和细胞器破裂， DNA 降解，细胞内容物流出，引起周围组织炎症反应（图 15-3 ）。

图 15-3 细胞坏死与凋亡的形态区别

二、 细胞 凋亡 细胞凋亡（ cell apoptosis ）是借用古希腊语，表时细胞象秋天的树叶一样凋落的死亡方式。 1972 年 Kerr 最先提出这一概念，他发现结扎大鼠肝的左、中叶门静脉后，其周围细胞发生缺血性坏死，但由肝动脉供应区的实质细胞仍存活，只是范围逐渐缩小，其间一些细胞不断转变成细胞质小块，不伴有炎症，后在正常鼠肝中也偶然见到这一现象。

凋亡细胞的主要特征是（参见表 15-2 ）： ① 染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体（图 15-4 ）； ② 凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症； ③ 凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中 ATP 和蛋白质合成受阻或终止； ④ 核酸内切酶活化，导致染色质 DNA 在核小体连接部位断裂，形成约 200bp 整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状； ⑤ 凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。

表 15-2 细胞凋亡和细胞坏死的区别

图 15-4 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）

在细胞凋亡一词出现之前，胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着细胞程序性死亡（ programmed cell death ， PCD ）现象，它是胚胎正常发育所必需的。近年来 PCD 和细胞凋亡常被做为同义词使用，但两者实质上是有差异的。首先， PCD 是一个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中，某些细胞的死亡是个体发育中一个预定的，并受到严格控制的正常组成部分，而凋亡是一个形态学概念，指与细胞坏死不同的受到基因控制的细胞死亡形式；其次， PCD 的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。

线虫 Caenorhabditis elegans 是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料。其生命周期短，细胞数量少，成熟的成虫若是雌雄同体则有 959 个体细胞，约 2000 个生殖细胞。若是雄虫则有 1031 个体细胞和约 1000 个生殖细胞。神经系统由 302 个细胞组成，这些细胞来自于 407 个前体细胞，这些前体细胞中有 105 个发生了程序死亡。

麻省理工学院的 Robert Horvitz 领导的研究小组采用体细胞突变的方法发现共有 14 个基因在 C. elegans 细胞凋亡中起作用，其中在细胞凋亡的实施阶段起作用的主要有 3 个： Ced-3 、 Ced-4 和 Ced-9 ，其中 Ced-3 和 Ced-4 的作用是诱发凋亡，在缺乏 Ced-3 、 Ced-4 的突变体中不发生凋亡，有多余细胞存在。 Ced-9 抑制 Ced-3 、 Ced-4 的作用，使凋亡不能发生， Ced-9 功能不足导致胚胎因细胞过度凋亡而死亡。

2002 年 10 月 7 日英国人悉尼・布雷诺尔、美国人罗伯特・霍维茨和英国人约翰・苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究 ，获诺贝尔生理与医学奖（图 15-5 ）。

图 15-5 2002 年诺贝尔生理与医学奖获得者（图片来自 http://www.nobel.se/ ）