分子钟(Molecular clock）（一）
###主要叙说分子钟的相关概念
进化速率 （Evolutionary rate）指 分子 的进化速率（蛋白质或核酸等大分子中的氨基酸或核苷酸在一定时间内的替换率），也可指某一类群的 物种 分化速率，甚至可指特定 性状 （如体高）的进化速率。因此，笼统地说，进化速率指在进化过程中，单位时间内发生的改变。分子钟的研究与分子进化速率相关。
分子钟概念及成立条件：
分子钟的概念源于对蛋白质的研究。Zuckerkandl and Pauling (1962)比较几种动物的血红蛋白、细胞色素C的序列后注意到：这些蛋白质的氨基酸取代速率在不同的种系间大致相同，即分子水平的进化存在恒速现象。Zuckerkandl and Pauling (1965)提出将1962年提出的概念命名为分子钟，分子水平进化存在一个“时钟“， 也即进化速率是近似恒定的。因此，分子钟假设的成立条件是对于给定的任意大分子（DNA序列或者蛋白质序列）在所有进化谱系中有近似恒定的进化速率，如在一个进化分支上所聚集的突变数与该分支的独立进化时间长度成正比，其替代速率在进化过程中近似保持一个恒定的数值。
分子钟应用面临的问题
分子钟假说成立的条件DNA或者蛋白质序列的替代速率是恒定的。20世纪80年代以来，随着DNA序列数据快速积累，大量的证据表明：在长期进化过程中，很多类群的绝大多数基因或蛋白质的序列替换速率根本不符合分子钟假说。对于蛋白质序列，在物种适应辐射过程中，其进化速度可能会大大加快。因此，以蛋白质为基础的恒定进化速率并非理想的分子钟；对于核酸分子，不同基因的分子钟速率不同；并且同一基因在不同的生物类群间可能有显著差异，因此同一基因的分子异速进化现象是显而易见的。目前分子钟面临的一些挑战也主要与分子异速进化相关，由于分子异速进化的存在，特别是同一级基因在不同生物类群的进化速率可能有显著的差异，这给应用同一分子钟来重建物种系统发育关系及估算物种分歧年代带来了困难，这是分子钟在应用上面临的有一个挑战。
分子钟的类型
在BEAST2中，分子钟模型的模型可选项有四个包括：-Strict Clock(严格分子钟); -Relaxed Clock Exponential(松散指数分子钟); -Relaxed Clock Log Normal(松散对数分子钟); -Random Local Clock(随机本地分子钟)。在BEAST2的使用手册中介绍如下:
The default model in BEAUti is the Strict Clock with a fixed substitution rate equal to 1. Three models for relaxing the assumption of a constant substitution rate can be specified in BEAUti as well. The Relaxed Clock Log Normal option assumes that the substitution rates associated with each branch are independently drawn from a single, discretized lognormal distribution (Drummond et al. 2006). Under the Relaxed Clock Exponential model , the rates associated with each branch are exponentially distributed (Drummond et al. 2006). The Random Local Clock uses Bayesian stochastic search variable selection to average over random local molecular clocks (Drummond and Suchard 2010). 目前使用比较多的是 The Relaxed Clock Log Normal模型。
分子钟校正（calibration）
分子进化是生物分子层次上的进化，分子系统学是从生物大分子（蛋白质、核算）的信息推断生物进化历史，或者说重建系统发育关系，并以系统树的形式表示出来。系统发生树的枝长仅代表每位点的碱基替代数或者遗传距离。基于生物遗传距离所建立的分子进化速率，使得分子钟方法在分子系统学中的应用使得利用片段估算物种的起源和分化时间成为可能，并可用于进一步推测不同生物类群在进化历史上的分歧时间。在速率恒定的假设下，遗传距离是时间的线性函数，为了将遗传距离转化为分歧时间，至少需要一个能够提供时间信息的标定点（calibration point）。常用的校准信息可以分为：(1)已知的碱基替代速率；(2)化石校准点；(3)生物地理事件校准点；(4)二次校准点。
关于起源分化时间的标定，最近比较常用的分析软件为BEAST(Bayesian Evolutionary Analysis Sampling Trees)，其基于贝叶斯框架，并且釆用贝叶斯中的马尔科夫链的蒙特卡洛方法进行运算。
分子钟中的检验
在序列不服从分子钟假说的条件下，应用该假说做出的估计可能给出错位的结论，因此有必要在估计分歧时间之前检验分子钟假说对于特定数据集的有效性。目前，有多种检验方法，例如基于距离法的二簇检验( two clusters test)和分支长度检验(branch length test)以及基于似然法的似然比检验。不管是何种方法的零假说都是分支间的替代速率相等，备择假说都是分支间的替代速率不等。
##下一篇分子钟（二）主要描述分子钟在BEAST中的实际应用。
