2.1. 特殊风险因素

烧伤后认知障碍的特殊风险因素包括烧伤面积和深度、多次手术、感染、较长的住院时间和重症监护时间。

烧伤面积及深度等是烧伤患者精神心理障碍及认知障碍的重要预测因素 ^{[ 11 ]} 。研究显示, 烧伤面积越大, 谵妄的发生率越高, 尤其是当患者烧伤前酗酒、合并精神病史等时, 谵妄发生的可能性会更高 ^{[ 8 ]} 。在烧伤患者中, 平均烧伤面积为9%TBSA时精神疾病发病率为60%, 当平均烧伤面积达20%TBSA时, 80%的患者至少发生过1次谵妄 ^{[ 6 ]} 。烧伤创面深度越深, 术后瘢痕修复难度越大, 从而影响患者外观, 导致患者处于程度不一的心理应激损伤状态。因此, 帮助患者接受瘢痕可能有助于缓解其负性情绪。

正常皮肤屏障的丧失增加了发生多重感染、脓毒症和器官衰竭的风险, 诱发异常的身体应答如代谢亢进、免疫抑制及过度炎症反应等, 从而导致患者认知功能的损伤。此外, 严重烧伤患者往往需要多次手术, 必然导致住院时间及重症监护时间的延长。烧伤患者住ICU期间谵妄的发生率为30%~57%, 其中行呼吸机辅助呼吸患者谵妄的发生率甚至高达80% ^{[ 6 ]} 。住ICU与患者生理、心理和认知后遗症有关, 而这些后遗症会导致患者生活质量的下降 ^{[ 13 ]} 。高达65%的烧伤患者在出院后, 仍遭受长期认知障碍的困扰, 尤其是严重烧伤患者, 因存在不同程度的执行功能和记忆障碍, 大多无法在出院1年内重返工作岗位 ^{[ 14 ]} 。

2.2. 一般危险因素

烧伤后认知障碍的一般危险因素包括疼痛、高龄、酗酒、营养不良、围手术期不良心理状态等。

研究证实, 严重疼痛与认知功能下降之间存在相关性, 会导致烧伤患者认知能力下降及增加术后谵妄发生的风险, 且剧烈的静息痛被认为是认知障碍的独立预测因子 ^{[ 15 ]} 。因此, 应重视控制术前疼痛水平及术后的辅助镇痛。

高龄（≥60岁）是烧伤患者认知障碍的独立危险因素。早期手术切痂并行皮片移植能减少烧伤患者脓毒症的发生, 并提高患者生存率。但麻醉和手术应激引起中枢或外周炎症反应, 会损害老年人认知功能 ^{[ 16 ]} , 术后患者认知功能受损表现为术后认知功能障碍（POCD）。术后谵妄的特点是术后3 d内出现意识水平短暂波动, POCD出现更晚, 并影响大脑的高级认知功能 ^{[ 17 ]} 。目前, 导致POCD的机制尚不清楚, 但高龄烧伤患者认知能力的下降可能是各类复杂因素综合作用的结果, 因此, 在高龄患者因烧伤入院时, 应密切关注其基础疾病、术前健康状况、认知水平。

酗酒会影响烧伤患者认知功能, 可能和乙醇损害大脑视觉空间和执行功能相关 ^{[ 18 ]} 。此外, 围手术期出现的紧张、焦虑、恐惧等各种心理问题均是烧伤患者术后认知障碍的危险因素 ^{[ 17 ]} 。这提示在制订烧伤患者医疗和护理方案时, 需要多维度考虑上述因素对其健康结局产生的影响, 提倡整体把握患者生理-心理-社会适应状况。

2.3. 医源性因素

烧伤后认知障碍的医源性因素包括使用麻醉药与麻醉方式、手术创伤、机械通气等。挥发性麻醉药七氟烷通过促进中枢神经系统炎症细胞因子的表达, 损伤海马细胞。挥发性麻醉药能够抑制中枢胆碱能系统, 干扰长时程记忆的形成, 从而使接受外科手术的患者发生认知障碍 ^{[ 19 ]} 。目前认为, 过长的手术时间及多次手术同样会对认知功能产生不良影响, 这可能与反复的麻醉药使用, 导致外周免疫系统的激活、炎症因子的过度释放、血脑屏障通透性增加有关 ^{[ 20 ]} 。提示临床医师在制订手术方案时, 应充分考虑手术时长及次数对患者认知功能的潜在影响。局部麻醉和全身麻醉这2种麻醉方式对接受外科手术的患者认知障碍的影响无明显差异 ^{[ 21 ]} , 但麻醉方式对烧伤患者的影响是否与文献[ 21 ]研究结果一致尚需进一步验证。

3.1. 休克与缺氧

在严重烧伤这种异常状态下, 由于从血管内到间质明显的毛细血管渗漏, 导致组织灌注和氧气输送严重受损, 从而造成烧伤患者严重的组织水肿和液体堆积 ^{[ 22 ]} 。烧伤还通过氧化应激、炎症介质如IL-6、TNF的释放在伤后几小时内抑制烧伤患者心功能, 且该过程持续24~48 h。心功能下降和相对低血容量以及血管收缩引起的低血流量, 会影响包括脑、肺、肝和胃肠道等组织和器官的灌注, 加剧脑水肿和脑缺氧性损伤。身体的生理应激反应还会影响海马体, 海马体对压力和缺氧非常敏感, 创伤性应激源（包括烧伤）会导致患者海马体体积变小, 并抑制海马齿状回区域中新颗粒神经元的产生 ^{[ 23 ]} 。烧伤患者海马体的这些结构变化似乎与空间导航、语言和记忆能力缺陷相关 ^{[ 24 ]} 。研究表明, 严重烧伤患者记忆缺陷可能与海马体区域的脑源性神经营养因子基因表达被阻断有关 ^{[ 23 ]} 。脑灌注和脑血氧饱和度降低也被认为是烧伤患者认知功能损伤的可能机制之一。

3.2. 炎症反应的激活及血脑屏障破坏

当外周组织暴露于严重烧伤时会释放过量的促炎介质、细胞毒性蛋白酶、活性氮和活性氧, 引起全身反应, 包括发烧、痛觉过敏、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素变化以及内源性儿茶酚胺水平的变化 ^{[ 25 ]} 。脑微血管通透性增加, 导致白蛋白渗出和大量炎症细胞等先前被阻断的致炎物质向周围脑组织渗漏, 进而导致烧伤患者神经元损伤和脑水肿, 并可能导致颅内压明显升高 ^{[ 26 ]} 。尽管到目前为止, 还有研究表明, 只有非常严重的烧伤才会导致人体血脑屏障崩溃；但大多数动物实验表明, 当烧伤面积达60%~70%TBSA时, 血脑屏障即可出现功能障碍 ^{[ 27 ]} 。

严重烧伤后受影响的组织可迅速产生促炎性细胞因子。据报道, 人和其他动物严重烧伤后血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高, 脑IL-1β和IL-6 mRNA在伤后8 h左右上调 ^{[ 28 ]} 。烧伤患者的血清IL-6、IL-8和IL-1β水平与烧伤严重程度相关, 但只有血清IL-8水平与病死率呈正相关 ^{[ 29 ]} 。TNF-α、IL-1β和IL-6在体外已被证实可直接诱导血脑屏障的破坏。烧伤患者单核细胞中出现了Gαs信号向Gαi信号的促炎转变, 促进了胞外信号调节激酶1/2和核因子κB的激活以及下游TNF-α的分泌 ^{[ 30 ]} 。炎症和细胞凋亡是感染性脑病的2个最重要的潜在因素。由于细胞因子的局部积累可诱导细胞凋亡, 有临床研究表明严重烧伤与包括大脑在内的远端器官的细胞凋亡显著增加有关 ^{[ 26 ]} 。脑内炎症和血脑屏障破坏存在相关性, 二者协同作用导致烧伤患者认知功能损害和不同程度的心理功能障碍。

3.3. 下丘脑-垂体-肾上腺轴失衡

下丘脑-垂体-肾上腺轴是神经内分泌系统的主要组成部分, 能控制免疫功能、情绪、能量消耗和压力。在严重烧伤后的最初阶段, 身体会产生一般的应激反应, 随后发生高分解代谢。在烧伤患者中, 这种高代谢至少部分是由儿茶酚胺介导的, 并与烧伤严重程度有关 ^{[ 31 ]} 。严重烧伤患者伤后血浆儿茶酚胺增加多达10倍, 导致高动力循环 ^{[ 32 ]} 。严重烧伤会引起下丘脑功能改变, 近年的研究证实严重烧伤患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱 ^{[ 32 ]} 。下丘脑肽和促肾上腺皮质激素释放因子家族的受体被认为是严重烧伤患者伤后高代谢的中介物, 血清催乳素也与烧伤严重程度有关 ^{[ 33 ]} 。

3.4. 神经细胞的改变

严重烧伤会激活中性粒细胞和巨噬细胞 ^{[ 34 ]} , 而且一旦血脑屏障严重受损, 外周吞噬细胞可自由进入血管周围空间, 活化的吞噬细胞会释放大量的炎症因子、蛋白酶、活性氧和活性氮, 损害中枢神经细胞, 加重烧伤患者神经炎症反应 ^{[ 33 ]} 。严重烧伤后吞噬细胞产生促炎介质的能力明显增强, 巨噬细胞氧化代谢增加, 氧自由基活性增加, 导致烧伤患者额外的神经损伤, 进而损害其认知功能 ^{[ 35 ]} 。小胶质细胞是中枢神经系统的先天性免疫细胞, 与多种神经炎症相关 ^{[ 36 ]} , 该细胞激活后会导致持续性的神经毒性, 进而导致患者出现长期的认知障碍 ^{[ 37 ]} 。小胶质细胞由于在调节神经可塑性和大脑炎症环境中的关键作用, 正在成为精神疾病研究的细胞靶点 ^{[ 36 ]} 。