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Lin Chuang Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2020 May 5; 34(5): 389–398.
PMCID: PMC10133162

Language: Chinese | English

人工前庭神经调控策略优化设计

Optimal design of neural modulation strategy of vestibular prosthesis

任 鹏宇

西安交通大学第二附属医院神经外科(西安,710004), Department of Neurosurgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an, 710004, China

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高 忠权

西安交通大学能源与动力学院, School of Energy and Power Engineering, Xi'an Jiaotong University

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韩 鹏

西安交通大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科, Departmentof Otolaryngology Head and Neck Surgery, the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University

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陈 耔辰

西安交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University

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屈 建强

西安交通大学第二附属医院神经外科(西安,710004), Department of Neurosurgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an, 710004, China

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巩 守平

西安交通大学第二附属医院神经外科(西安,710004), Department of Neurosurgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an, 710004, China

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邓 宇

西安交通大学能源与动力学院, School of Energy and Power Engineering, Xi'an Jiaotong University

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陈 飞云

西安交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University

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张 玉忠

西安交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University

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张 青

上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉头颈外科, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University 西安交通大学第二附属医院神经外科(西安,710004), Department of Neurosurgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an, 710004, China 西安交通大学能源与动力学院, School of Energy and Power Engineering, Xi'an Jiaotong University 西安交通大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科, Departmentof Otolaryngology Head and Neck Surgery, the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University 西安交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University 上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉头颈外科, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University

其中 N 代指拟合数据量, K 则为求解函数的系数的数量, S 表示数据拟合中的误差平方和;根据AIC评判标准,拥有最小AIC值的拟合模型应当被优先考虑,于是每个神经元调谐数据均需求解线性拟合AIC值(AIC 1 )、二次拟合AIC值(AIC 2 ),以优选拟合函数。

1.4. 统计学处理

统计分析使用Matlab数学平台完成,应用费舍尔精确检验(Fisher's exact test)评判旋转运动参数(频率、振幅)对神经元信息编码模型函数的选择是否存在显著影响。

2. 结果

本研究中,我们记录到86个半规管神经元,其中50个神经元(30个规律放电神经元,20个不规律放电神经元)参与频率实验,提供频率刺激感知信息数据;36个神经元(18个规律放电神经元,18个不规律放电神经元)参与振幅实验,提供振幅刺激感知信息数据。

2.1. 半规管神经元频率感知电生理数据及信息编码模型构建和筛选

图 1 显示了在频率实验中,某规律放电半规管神经元( 图 1a ,CV * =0.022)和某不规律放电半规管神经元( 图 1b ,CV * =0.123)感知旋转刺激时被记录到的神经电生理信息。从图中可知半规管神经元在周期性正弦旋转运动刺激下,周期性地改变自身的放电状况,且在记录神经电生理信息过程中,噪声基线得到良好的控制。在该量级的旋转运动下,规律放电神经元放电频率出现周期性类正弦变动,而不规律放电神经元由于其感知增益(gain)较大,在抑制相出现了神经放电沉默现象(cutoff)。

频率实验中半规管神经元刺激感知电生理信息记录

1a:某规律放电半规管神经元(CV * =0.022)刺激感知电生理数据;1b:某不规律放电半规管神经元(CV * =0.123)刺激感知电生理数据。图中绿色直线及正弦曲线代表实验动物头部瞬时角速度动态变化,黑色点代表被记录半规管神经元在相应的运动刺激下的瞬时放电频率,最下面的spike波形图为记录电极探测到该半规管神经元在动态运动刺激下细胞外电压的变化情况。

接下来我们构建二维半规管神经元信息编码模型,并展示旋转刺激的频率对模型函数选择的影响。该模型的输入为瞬时角速度,模型输出为同步化的瞬时神经放电频率。用 图 1 中展示的某规律放电半规管神经元( 图 1a )和某不规律放电半规管神经元( 图 1b )电生理信息数据进行信息编码模型构建,分别显示于 图 2 ( 规律放电 )和 图 3 ( 不规律放电 )中。

规律放电半规管神经元信息编码构建及频率参数对函数筛选的影响

2a:某规律放电半规管神经元(CV * =0.022)在频率为0.2 Hz的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;2b:该半规管神经元在频率为0.5 Hz的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;2c:该半规管神经元在频率为1.0 Hz的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析。该神经元接受的正弦旋转运动刺激的振幅恒定为80 deg/s,图中每一个红色、绿色、蓝色圆点均代表该神经元在相应的瞬时角速度刺激下的一次瞬时放电;黑色虚线代表了相应的神经放电活动事件的线性拟合函数;黑色点-折曲线代表了相应神经放电活动事件的二次非线性拟合函数。

不规律放电半规管神经元信息编码构建及频率参数对函数筛选的影响

3a:某不规律放电半规管神经元(CV * =0.123)在频率为0.2 Hz的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;3b:该半规管神经元在频率为0.5 Hz的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;3c:该半规管神经元在频率为1.0 Hz的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析。该神经元接受的正弦旋转运动刺激的振幅恒定为80 deg/s,图中红色、绿色、蓝色圆点,黑色虚线,黑色点-折曲线解释同 图 2

图 2 显示了该规律放电半规管神经元(CV * =0.022)在0.2、0.5和1.0 Hz频率刺激量级下的电生理数据分布状况以及信息编码模型的构建。逐一考察 图 2 中的3个数据分布趋势,可以发现非线性拟合函数能更好地表述该半规管神经元在旋转运动刺激下的神经放电活动。纵向比较这3个不同频率强度下的神经响应电生理活动数据,发现频率量级的增加并没有显著改变神经电生理数据的分布状况( 图 2a ~ ~2c 2c ),提示旋转运动刺激的频率参数对神经电生理数据分布形态影响力有限,即频率对规律放电半规管神经元信息编码模型的构建影响似乎不显著。我们进一步计算了该半规管神经元在每个频率量级强度下拟合函数的AIC 1 和AIC 2 值,量化评估信息编码模型的线性-非线性选择偏好。在0.2 Hz下,拟合函数AIC 1 =2722.59>AIC 2 =2638.07;在0.5 Hz下,拟合函数AIC 1 =2042.18>AIC 2 =1912.37;在1.0 Hz下,拟合函数AIC 1 =921.46>AIC 2 =900.00。在所有频率量级下,均出现AIC 1 >AIC 2 ,即二次非线性函数模型始终为优选模型,频率量级的增加并未改变该半规管神经元线性-非线性响应特征。于是,对于该规律放电半规管神经元,信息编码模型的函数表达式应选用二次多项式。

图 3 则显示了该不规律放电半规管神经元(CV * =0.123)在频率实验中被记录的电生理数据分布状况以及信息编码模型的构建。通过对不同频率旋转刺激下数据分布的考察,同样可以发现运动刺激的频率参数对于不规律放电神经元模型构建影响力有限。进一步拟合函数的AIC 1 和AIC 2 值同样证实该不规律放电神经元信息编码模型的表达函数是二次多项式更优:在0.2 Hz下,拟合函数AIC 1 =5558.7>AIC 2 =5396.43;在0.5 Hz下,拟合函数AIC 1 =2007.56>AIC 2 =1650.16;在1.0 Hz下,拟合函数AIC 1 =2042.64>AIC 2 =1874.68。

接着,我们对每一个接受频率实验的半规管神经元进行了以上数据分析、模型构建、函数筛选,以展示在不同频率强度量级的旋转刺激下,半规管神经元群体对信息编码的选择。 表 1 展示了半规管神经元群体在0.2、0.5及1.0 Hz 3个频率量级下,对正弦旋转刺激(振幅=80 deg/s)感知时所选用的线性或非线性信息编码累积百分比。从表中数据可知,不论是规律还是不规律性放电神经元,在0.2~1.0 Hz的频率区间内,选用非线性模型均超过85%,且统计学分析显示,旋转运动刺激的频率对半规管神经元信息编码的线性-非线性选择影响并不显著( 表 2 )。

表 1

半规管神经元群体对信息转换模型函数的选择及频率参数对其的影响(振幅恒定为80 deg/s)

正弦刺激参数频率/Hz 神经元种类 线性优选/个 非线性优选/个 合计/个 模型函数AIC 1 >AIC 2 的累积百分比/%
0.2 规律放电 4 26 30 86.67
不规律放电 0 20 20 100.00
0.5 规律放电 3 27 30 90.00
不规律放电 0 20 20 100.00
1.0 规律放电 3 27 30 90.00
不规律放电 0 20 20 100.00

表 2

频率参数对半规管神经元线性-非线性偏好选择的统计分析(Fisher's exact test)

分析比较组别 神经元种类 P
0.2 Hz vs 0.5 Hz 规律放电 0.500
不规律放电 0.698
0.2 Hz vs 1.0 Hz 规律放电 0.665
不规律放电 0.698

2.2. 半规管神经元振幅感知电生理数据及信息编码构建

图 4 显示了在振幅实验中某规律放电半规管神经元( 图 4a ,CV * =0.023)和某不规律放电半规管神经元( 图 4b ,CV * =0.176)被记录到的神经电生理信息数据(仅选择静息状态、振幅为60、180、300 deg/s作为展示例)。与 图 1 相似,半规管神经元随运动刺激周期性的改变自身的放电,噪声基线低平稳定。随着振幅的逐渐增大,规律放电神经元在抑制相逐渐出现cutoff( 图 4a 所示),而不规律放电神经元由于感知增益较大,则在抑制相出现神经放电沉默现象( 图 4b 所示)。

振幅实验中半规管神经元刺激感知电生理信息记录

4a:某规律放电半规管神经元(CV * =0.023)刺激感知电生理数据;4b:某不规律放电半规管神经元(CV * =0.176)刺激感知电生理数据。图中绿色直线及正弦曲线、黑色点、最下面的spike波形图的解释同 图 1

同样,我们基于 图 4 中所示的2个神经元电生理信息构建二维信息编码,以展示旋转刺激的振幅参数对模型函数选择的影响。信息编码的输入仍为瞬时角速度,输出仍为同步化的瞬时神经放电频率。 图 4 中展示的规律放电半规管神经元( 图 4a )和不规律放电半规管神经元( 图 4b )的信息编码数据分别显示于 图 5 图 6 中;每个半规管神经元可构建8个振幅刺激下的信息编码,仅显示其中3个作为展示例。

规律放电半规管神经元信息编码构建及振幅参数对函数筛选的影响

5a:某规律放电半规管神经元(CV * =0.023)在振幅为60 deg/s的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;5b:该半规管神经元在振幅为180 deg/s的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;5c:该半规管神经元在振幅为300 deg/s的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析。该神经元接受的正弦旋转运动刺激的频率恒定为0.2 Hz。图中红色、绿色、蓝色圆点,黑色虚线,黑色点-折曲线解释同 图 2

不规律放电半规管神经元信息编码构建及振幅参数对函数筛选的影响

6a:某不规律放电半规管神经元(CV * =0.176)在振幅为60 deg/s的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;6b:该半规管神经元在振幅为180 deg/s的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析;6c:该半规管神经元在振幅为300 deg/s的正弦旋转刺激下的电生理数据分布及拟合分析。该神经元接受的正弦旋转运动刺激的频率恒定为0.2 Hz。图中红色、绿色、蓝色圆点,黑色虚线,黑色点-折曲线解释同 图 2

图 5 显示了在感知振幅为60、180和300 deg/s的正弦旋转运动刺激时,该规律放电半规管神经元的电生理数据分布状况以及信息编码的构建。逐一考察 图 5 中的3组数据分布趋势,可以发现当振幅较小时(60 deg/s),线性拟合(虚线)与非线性拟合(点-折线)几乎完全重叠在一起;随着振幅的增大,数据分布变得弯曲,线性拟合(虚线)与非线性拟合(点-折线)彼此分离且非线性拟合函数对数据的描述更为准确,此现象在振幅为300 deg/s时最为明显。这一现象提示,旋转运动刺激的振幅参数对刺激感知电生理数据分布形态具有显著影响,即振幅直接参与规律放电半规管神经元信息编码的构建和筛选。我们进一步计算了该半规管神经元在每个振幅量级强度下拟合函数的AIC 1 和AIC 2 值,以量化评价信息编码的线性-非线性选择。在60 deg/s下,拟合函数AIC 1 =598.74 < AIC 2 =600.47;在180 deg/s下,拟合函数AIC 1 =944.19>AIC 2 =903.86;在300 deg/s下,拟合函数AIC 1 =982.15>AIC 2 =941.22。量化的拟合优度显示,在振幅量级较小的60 deg/s状况下,AIC 1 < AIC 2 ,即线性拟合函数优于非线性拟合函数;然而当振幅量级增加至180 deg/s时,AIC 1 >AIC 2 ,即非线性拟合函数优于线性拟合函数;随着振幅量级的进一步增加,当最大角速度达到300 deg/s时,线性和非线性拟合优度仍然保持AIC 1 >AIC 2 ,即非线性拟合函数对比线性拟合函数仍然保持优势。因此,当振幅足够大时,半规管神经元表现出非线性响应特征,其信息编码函数选择由单项式变为二次多项式。

图 6 则显示了该不规律放电半规管神经元在振幅实验中被记录的电生理数据分布状况以及信息编码模型的构建,同样选择8组数据中的3组作为展示例(振幅=60、180和300 deg/s)。通过对不同振幅旋转刺激下数据分布的考察,我们发现,随着振幅的增大,数据分布的扭曲程度也随之增大;由于不规律放电神经元的感知增益较大,该神经元并未显示线性-非线性感知过渡状态,非线性二次拟合模型始终为优选模型。该现象提示,旋转运动刺激的振幅参数对刺激感知电生理数据分布形态具有显著的影响,即振幅对规律放电半规管神经元信息编码的构建具有不容忽视的作用。我们进一步量化考察了该不规律放电半规管神经元信息编码的拟合优度:在60 deg/s下,拟合函数AIC 1 =4820.68>AIC 2 =4820.33;在180 deg/s下,拟合函数AIC 1 =3167.32>AIC 2 =3129.64;在300 deg/s下,拟合函数AIC 1 =5409.71>AIC 2 =5242.01。量化的拟合优度显示,非线性拟合函数可以更好地解释不规则放电神经元的电生理信息数据。

旋转运动是一个多因素控制的复杂性空间运动,通常采用频率和振幅参数来描述。在既往研究中,为了维持单神经元记录系统的稳定性以捕获前庭神经电生理信息数据,旋转运动刺激被限定在小振幅(10~160 deg/s)、宽频段(0.01~20 Hz)的范围内,且随着频率的增高振幅逐渐缩小 14 , 16 , 24 。在这样的研究背景下,通过对电生理信息的记录和分析,一般普遍认为前庭神经系统第一级(first order)信息编码过程是线性的(inherently linear) 25 - 26 。然而这些结论含有频率、振幅双重变量,我们很难知晓该双参数在前庭神经元信息编码过程中的具体含义。于是本研究打破了既往研究的范式,采用单变量分析(频率实验和振幅实验),考察旋转运动的频率和振幅在信息编码过程中的确切作用。通过对电生理数据分布趋势的考察和拟合优度的计算,我们发现频率参数对半规管神经元信息编码函数的影响并不显著,相比之下振幅参数更为重要,直接参与信息编码函数系数的求解。这一研究结果提示,在非线性感知区间内,人工前庭调控策略的优化设计应重点考虑旋转运动的振幅参数,在神经响应阈值范围内,通过二次多项式函数表达即可。

最后我们对每一个接受振幅实验的半规管神经元进行如上的数据分析、模型构建、函数筛选,以展示在不同振幅强度量级的旋转刺激下,半规管神经元群体对信息编码模型的选择。 表 3 展示了半规管神经元群体在60、80、100、120、150、180、250、300 deg/s 8个振幅量级下,对正弦旋转刺激(频率=0.2 Hz)感知时所采用的线性或非线性信息编码累积百分比。在半规管神经元群体中,旋转运动的参数振幅对神经信息编码的线性-非线性影响显著( 表 4 ),这一显著性影响在规律放电神经元群体中振幅达到80 deg/s时即可出现,然而由于不规律放电神经元的感知增益过大,在本研究中使用最小振幅60 deg/s时,绝大部分神经元已经进入非线性响应区,故这一显著影响在不规律放电神经元群体中,振幅需要达到100 deg/s及以上时才可出现。

表 3

半规管神经元群体对信息转换模型函数的选择及振幅参数对其的影响(频率恒定为0.2 Hz)

正弦刺激参数振幅/(deg·s -1 ) 神经元种类 线性优选/个 非线性优选/个 合计/个 模型函数AIC 1 >AIC 2 的累积百分比/%
与60 deg/s比较, 1) P < 0.05, 2) P < 0.01。
60 规律放电 9 9 18 50.00
不规律放电 5 13 18 72.22
80 规律放电 3 15 18 83.33 1)
不规律放电 2 16 18 88.89
100 规律放电 2 16 18 88.89 1)
不规律放电 0 18 18 100.00 1)
120 规律放电 1 17 18 94.44 1)
不规律放电 0 18 18 100.00 1)
150 规律放电 0 18 18 100.00 2)
不规律放电 0 18 18 100.00 1)
180 规律放电 0 18 18 100.00 2)
不规律放电 0 18 18 100.00 1)
250 规律放电 0 18 18 100.00 2)
不规律放电 0 18 18 100.00 1)
300 规律放电 0 18 18 100.00 2)
不规律放电 0 18 18 100.00 1)

表 4

振幅参数对半规管神经元线性-非线性偏好选择的统计分析(Fisher's exact test)

分析比较组别 神经元种类 P值
60 deg/s vs 80 deg/s 规律放电 0.038
不规律放电 0.133
60 deg/s vs 100 deg/s 规律放电 0.014
不规律放电 0.012
60 deg/s vs 120 deg/s 规律放电 0.004
不规律放电 0.012
60 deg/s vs 150 deg/s 规律放电 < 0.001
不规律放电 0.012
60 deg/s vs 180 deg/s 规律放电 < 0.001
不规律放电 0.012
60 deg/s vs 250 deg/s 规律放电 < 0.001
不规律放电 0.012
60 deg/s vs 300 deg/s 规律放电 < 0.001
不规律放电 0.012

3. 讨论

既往的研究报道中,“S”型曲线函数模型(sigmoidal equation model)被用来量化描述半规管神经元在振幅≤ 500 deg/s的旋转运动刺激下的动态神经信息编码,涉及物种有南美栗鼠 9 、恒河猴 22 等。基于这些研究结论,哈佛大学的单通道半规管假体技术(prototype neural semicircular canal prosthesis) 8 、约翰霍普金斯多通道人工前庭技术(the technique of John Hopkins University multiple vestibular prothesie) 9 均采用“S”型曲线模型函数设计神经调控策略。然而在实际的测试及应用中发现,这些人工前庭技术在神经调控时均出现了不精准的功能重建,表现为基于VOR的眼球驱动不到位及不对称 9 , 19 , 23 。这一现象提示现有的加载于人工前庭上的神经调控策略存在缺陷。神经调控策略的实质为半规管神经元信息编码函数,因此,在角速度度量下的动态实时信息编码需要重新考量。

本研究中,我们在颅骨帽辅助固定技术的帮助下,记录了半规管神经元在非线性感知区间内(振幅≤ 300 deg/s)对旋转运动的感知电生理信息,然后基于这些电生理信息进行了半规管神经元信息编码(运动输入-神经放电输出)构建与筛选。半规管神经元在非线性感知区间内的信息编码函数并非“S”型曲线函数,而是在不同的角速度范围内呈现线性与非线性函数的偏好性选择。我们的数据分析显示,当角速度较小时,一部分半规管神经元对运动信息的转换呈线性,即线性感知区间;随着角速度的增大,所有的半规管神经元对运动信息的转换必将呈现非线性,即所有神经元信息将全部进入非线性响应区;此外,通过电生理数据分布趋势观察以及拟合优度量化计算,我们数据提示半规管神经元在非线性感知区间内信息编码函数选用二次多项式函数具有明显优势;考虑到线性区间范围狭窄,可以为非线性二次函数中央区域的线性微分区间,加之二次多项式可以通过调整系数 a 0 而无限接近线函数,故半规管神经元对角速度信息处理的编码函数应该选择二次多项式函数。

在既往的研究中,活体内高导电状态的神经元对轴突信号输入的处理过程被认为是线性化的 27 - 28 ,而非线性化编码模式则通常用来拓展神经编码信息的范围 29 。然而我们的研究结论对神经信息线性化编码提出了挑战,更加肯定了非线性化编码模式在神经信息处理过程中的作用,揭示了特殊感觉信息在特殊感觉神经通路(前庭神经通路)内的传导和转换方式。因此本研究不仅拓展了我们对前庭神经系信息编码模式的认识,还将直接指导人工前庭神经调控策略的优化设计。人工前庭的核心作用是绕过前庭外周器官,根据头部运动状态发放恰当的刺激电流,恰当地激活前庭神经,使前庭神经编码正确的神经信息传送至上游神经元及大脑以恢复或部分恢复受损的前庭功能 7 。然而,细胞外刺激(extracellular neural stimulation)激活神经遵循强度-持续时间关系(strength-Duration relationship),呈现出强度-持续时间曲线(strength-Duration curve),即给予神经元一定强度的电流并持续一定时间,神经元将被激活并产生动作电位 30 。既往多通道人工前庭采用双相脉冲电流对前庭神经进行激活,通过神经调控策略控制脉冲电流的频率而控制前庭神经的放电频率,实现了前庭神经信息的编码输入 9 - 10 , 12 。因此我们只需要精确求解神经元信息编码(运动信息输入-神经放电输出)原则即可实现人工前庭的优化改进。本研究从前庭神经电生理信息数据出发,在非线性区间内证明二次多项式函数为优选的神经信息编码函数,可用于人工前庭神经调控策略的构建。此外本研究建立的数学方法在数据处理方面具有普适性,可拓展用于其他感觉神经系统、运动神经系统的信息编码模式的分析求解。然而目前由于生物电极发展的局限性,我们尚无法实现神经群体内不同神经元个性化激活编码,因此对于神经群体调控是同步且同频的。前庭神经为自发性放电神经,其对运动刺激的响应增益(gain)和响应延迟(latency)均与自身特性紧密相关(可由CV * 量化) 22 , 24 ,故使用确定参数的二次多项式信息编码函数在一定程度上会造成群体编码信息的不精准,当然这一问题也是当前神经科学研究中亟需解决的重大难题。因此我们将在本研究的基础上,进一步研究前庭神经群体信息编解码原则和传递原理,以期构建更加精准的人工前庭神经调控策略。

Funding Statement

国家自然科学基金(No: 81670945, 81803317, 81971766);陕西省国际科技合作计划项目(No: 2019KW-071, 2020KWZ-019)

References

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