毛纪的先祖系元朝时从淮泗地区迁移而来，号称“东莱崇儒毛氏”，毛纪是这个家族定居掖县后的第五代子孙。

他于成化年间乡试第一，登进士。弘治初，授检讨，累迁侍读。武宗立，参与修《孝宗实录》，书成，擢侍讲学士，为讲官。正德五年（1510）进学士。正德十年，迁礼部尚书。正德十二年，命兼东阁大学士，入预机务。世宗即位，以定策功，加伯爵，不受。“大礼”议起，杨廷和等相继去职，遂为首辅。朝臣伏阙哭争，俱逮系，毛纪上疏乞宥，传旨切责，遂于嘉靖三年（1524）七月二十六日致仕。《明伦大典》成，追论夺官。嘉靖二十四年（1545）卒，赠太保，谥文简。

毛纪有学识，著作有《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。
毛纪自幼苦读经书，学问精深、文笔优美。自入仕以来，一直身在皇帝左右，肩负启沃训导皇帝的重任，深得明宪宗与明武宗赏识。他明习朝中典故，为人简重端庄、忠厚老成、不苟言笑，时人称为朝中长者。正德五年之前，他只是大学士，没有实际职务。正德五年后，担负实职，为国家政治安定做出了很大贡献。
明宪宗成化二十一年（1485年）乡试第一，成化二十二（1486）年中进士第一，选为庶吉士。在翰林院苦修三年，授为翰林院检讨，进升修撰。宪宗弘治年间充任东宫讲读，兼负教育皇太子的任务。1505年，太子即位，是为武宗正德皇帝。毛纪升为侍讲学士，继续担任给武宗讲课的重任。正德五年（1510年）升户部侍郎，十年，拜礼部尚书，不久升任大学士，入预机务。

成化末年进士及第，进入翰林院做庶吉士。明弘治初年，授翰林院检讨，升任修撰，当经筵讲官。主编《会典》，升任侍读。明武宗即位，他又升左谕德。有人指责《会典》有差错，武宗把他降职侍读。编辑《孝宗实录》，升为学士，又担任讲官。正德五年（1510），他晋升户部侍郎。不久，转任吏部左侍郎。

正德十二年（1517）春天，毛纪兼任东阁大学士。到了秋天，又加太子太保，改任文渊大学士。武宗南征，毛纪辅佐主辅杨廷和留守京师。辅佐有功，又升少保、户部尚书、武英殿大学士。
正德十年（1515年）乌斯藏（今西藏）入贡，来使对武宗说，乌斯藏有活佛，能预知人祸福。武宗最迷信佛教，听说后很高兴，拨出白银100余万两，命太监率锦衣卫130人、卫卒数千人前往迎接。毛纪等人坚决反对，纷纷上书劝阻。毛纪疏中指出：京师到乌斯藏两万余里，公私烦费，不可胜计。且四川近年灾乱，流寇蜂起，若再加骚扰，必将酿成大乱。武宗听不进大臣的反对意见，毛纪再三上疏，苦苦剖陈，终于阻止了迎佛。
正德十五年（1520），毛纪担任礼部尚书。这年，武宗身患重病，又没有儿子继承皇位。毛纪与杨廷和、梁储、蒋冕等大臣商议，打算拥立兴献王的儿子朱厚熜继位。毛纪提出要启奏皇太后同意。皇太后批准了这项议案。这时候，手握重兵的平虏伯江彬要造反。危难之际，毛纪挺身而出。他与杨廷和、蒋冕等人合谋，讨得皇太后懿旨，设计诛杀了江彬。这样，避免了一次宫庭政变。

武宗逝世后，朱厚熜顺利继位，史称明世宗。因为定策有功，明世宗非常感激，赐封毛纪为伯爵。毛纪坚决辞谢，奉劝明世宗收回了成命。毛纪的高风亮节，深受百官赏识。
嘉靖初年，朝中张璁等一批年轻官员，拥护明世宗尊崇生身父亲为皇考。毛纪与杨廷和、蒋冕、毛澄等人坚决反对。于是，朝廷暴发一场“大礼仪”之争。这场争辩，历时几春秋，造成一百三十四人入狱坐牢，廷杖打死十余人。嘉靖元年（1522），毛登辞职回乡。嘉靖三年（1524），杨廷和、蒋冕相继被免职丢官。在这种形势下，毛纪顶风当宰相。

毛纪接任首辅后，仍然坚持原来的观点，千方百计营救因谏争而下狱的官员。明世宗亲自出马做工作，三番五次地劝喻毛纪，毛纪总是不改初衷。这天，明世宗在平台召见毛纪，要求毛纪让他给生父以最崇高的地位。毛纪依然摇摇头，他说：“陛下要这样做，先帝的位子怎么放呢？”明世宗发怒了，指责毛纪固执己见，“要结朋奸，背君报私。”毛纪回答说：“司马光曾经告诉神宗说，陛下之所以用臣，是因为看重了臣狂直敢言，有益于国家。如果为了自己的地位荣誉而不敢直言，那才是以官谋私。臣今天也是这样。要结朋奸，背君报私，这正是臣平日最痛恨的。既然陛下这样怀疑臣，臣乞求离职归乡。希望陛下任贤纳谏，审事非，识忠奸，明正邪，以养太平之福。”
明世宗听了，既恨毛纪固执，又感毛纪正直，无可奈何。考虑再三，明世宗恩准毛纪辞职回乡，同时诏令官府配给随从和粮食。这样，毛纪当宰相的时间只有三个月。这三个月的宰相，毛纪当得不容易啊！他是提着脑袋当宰相的，留下了刚直不阿的美名。

毛纪致仕后，安享田园之乐。游息之余编著了许多书。如《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《联句私钞》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。嘉靖二十一年（1542年），毛纪80岁大寿，世宗亲派大臣慰问。

嘉靖二十四年（1545），毛纪逝世，享年八十三岁。明世宗赠赐他为太保，谥号文简。毛纪的儿子毛渠，进士，官居太仆卿。

纪学识丰富，著有《鳌峰类稿》二十六卷，又有《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《归田杂识》及《联句私钞》流芳后世。
曾参与篡修《孝宗实录》。

有《鳌峰类稿》文18卷诗8卷计26卷、《海庙集》4卷、《密勿稿》1卷、《辞荣录》1卷、《归田杂识》1卷，并篡修成第一部《莱州府志》8卷，嘉靖十四年刻印发行。还倡导改进滑石雕刻工艺，使传统的莱州玉雕有了较大的发展，刻章上品“毛公石”因以得名。
《明史》·列传第七十八·毛纪传

毛纪，字维之，掖县人。成化末，举乡试第一，登进士，选庶吉士。弘治初，授检讨，进修撰，充经筵讲官，简侍东宫讲读。《会典》成，迁侍读。武宗立，改左谕德。坐《会典》小误，降侍读。《孝宗实录》成，擢侍讲学士，为讲官。正德五年进学士，迁户部右侍郎。

十年，由吏部左侍郎拜礼部尚书。乌思藏入贡，其使言有活佛能前知祸福。帝遣中官刘允迎之。携锦衣官百三十，卫卒及私仆隶数千人，刍粮、舟车费以百万计。纪等上言：“自京师至乌思藏二万余里，公私烦费，不可胜言。且自四川雅州出境，过长河西行数月而后至。无有邮驿、村市。一切资费，取办四川。四川连岁用兵，流贼甫平，蛮寇复起。困竭之余，重加此累，恐生意外变。”疏再上，内阁梁储、靳贵、杨一清皆切谏，不报。郊祀毕，请勤朝讲，又以储嗣未建，乞早定大计，亦不听。寻改理诰敕，掌詹事府。十二年兼东阁大学士入预机务。其秋加太子太保，改文渊阁。帝南征，纪佐杨廷和居守。驾旋，晋少保、户部尚书、武英殿大学士。世宗即位，录定策功，加伯爵，再疏辞免。嘉靖初，帝欲追尊兴献帝，阁臣执奏，忤旨。三年，廷和、冕相继去国。纪为首辅，复执如初。帝欲去本生之称，纪与石珤合疏争之。帝召见平台，委曲谕意，纪终不从。朝臣伏阙哭争者，俱逮系，纪具疏乞原。帝怒，传旨责纪要结朋奸，背君报私。纪乃上言曰：“曩蒙圣谕，国家政事商?隺可否，然后施行。此诚内阁职业也，臣愚不能仰副明命。迩者大礼之议，平台召对，司礼传谕，不知其几似乎商?隺矣。而皆断自圣心，不蒙允纳，何可否之有。至于笞罚廷臣，动至数百，乃祖宗来所未有者，亦皆出自中旨，臣等不得与闻。宣召徒勤，捍格如故。慰留虽切，诘责随加。臣虽有体国之心，不能自尽。宋司马光告神宗曰：‘陛下所以用臣，盖察其狂直，庶有补于国家，若徒以禄位荣之而不取其言，是以官私非其人也。臣以禄位自荣，而不能救正，是徒盗窃名器以私其身也。’臣于陛下，敢举以为告。夫要结朋奸，背君报私，正臣平日所痛愤而深疾者。有一于此，罪何止罢黜！今陛下以之疑臣，尚可一日靦颜朝宁间哉。乞赐骸骨归乡里，以全终始。尤望陛下法祖典学，任贤纳谏，审是非，辨忠邪，以养和平之福。”帝衔纪亢直，允其去，驰驿给夫廪如故事。

纪有学识，居官廉静简重。与廷和、冕正色立朝，并为缙绅所倚赖。其代冕亦仅三月。后《明伦大典》成，追论夺官。久之，廷和、冕皆沦丧，纪以恩诏叙复，帝亦且忘之。二十一年，年八十，抚按以闻。诏遣官存问，再赐夫廪。又三年卒。赠太保，谥文简。子渠，进士，太仆卿。
毛纪在朝为官清廉，颇有政绩。

毛纪自入仕途一直在朝中活动，参与当时一切重要国务活动和大政方针制订执行，是明朝历史上一个重要人物。他有学有识，居官廉静简重，有古名相之风。《明史》称他与“杨廷和、蒋冕皆正色立朝，并为天下所倚赖。”
毛纪晚年遍游家乡山水，察访风土民情，总结一生仕途的坎坷经历，对官场的腐朽黑暗有所揭露。至今民间仍流传着毛纪的许多传说，蒲松龄的《姊妹易嫁》就是其中之一。吕剧《姊妹易嫁》脱胎于蒲松龄《聊斋志异》中的一篇同名小说，该剧的主人公毛纪经上演宣传，在齐鲁大地家喻户晓，人人皆知。但历史上毛纪以官氏为妻，与蒲松龄笔下的张氏姊妹毫不相干。

毛纪还倡导改进滑石雕刻工艺，使传统的莱州玉雕有了较大的发展，刻章上品“毛公石”因以得名。
毛纪死后葬于莱州城西西山张村旁的山岗之上，陵园当初规模宏大，至今仍留有石兽、石马，皇帝谕祭石碑等。1994年曾由民间筹资进行过修复，虽不似当初规模，但也是莱州市重要景点之一。