硬皮病

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硬皮病

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于孟学主任医师(撰写) 北京协和医院风湿免疫科

王莉莎主治医师(撰写) 解放军305医院内分泌风湿科

刘坚主治医师(撰写) 北京大学航天临床医学院，航天中心医院风湿免疫科

硬皮病是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的结缔组织病，此病可以引起多系统损害。其中系统性硬化除皮肤、滑膜、指(趾)动脉出现退行性病变外，消化道、肺、心脏和肾等内脏器官也可受累。

外文名: scleroderma
别名: 系统性硬化症
就诊科室: 风湿免疫科

常见病因: 病因不明，可能与遗传、环境因素、女性激素、免疫异常等有关
常见症状: 雷诺现象、乏力、肌肉骨骼痛等
中文名: 硬皮病

病因

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硬皮病的病因仍不明确，可能在遗传、环境因素（病毒感染、化学物质如硅等）、女性激素、细胞及体液免疫异常等因素作用下，成纤维细胞合成并分泌胶原增加，导致皮肤和内脏的纤维化。化学物质或病毒感染是影响疾病易感性的环境因素。工作中常暴露于二氧化硅的人群患此病相对危险性增高。

临床表现

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系统性硬化是一种慢性多系统疾病。初发症状往往是非特异性的，包括雷诺现象、乏力、肌肉骨骼痛，这些症状持续几周或几个月后才出现其他指征。具有特异性的硬皮病早期临床表现是皮肤肿胀增厚，开始于手指和手。随后出现多种多样的表现，主要在皮肤、肺、心脏、消化道或肾脏。无雷诺现象的病人中，肾脏受累的危险性增加。

根据皮肤受侵犯的程度，硬皮病可以分为几种亚型:① 局限性硬皮病的患者仅远端肢体皮肤增厚，躯干不受侵犯。CREST综合征包括:钙质沉积、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张，归属于局限性硬皮病范畴。② 弥漫性硬皮病患者表现为肢体远端及近端和/或躯干皮肤增厚。

1.雷诺现象

患者在受凉或紧张时突然手足发冷、指（趾）端颜色苍白，继而变紫。外界刺激结束后10～15分钟，血管痉挛恢复，指（趾）端颜色变为正常，呈红色或斑点样杂色，此种改变称发作性血管痉挛（雷诺现象）。鼻尖、舌尖、口唇和耳垂等肢端部位也可出现寒冷诱发的苍白。

2.皮肤

在疾病的早期(水肿期)，皮肤显示轻度红肿，部分病人有红斑、瘙痒和水肿，早期手指水肿期可持续很久，皮肤的改变停止在上肢远端，也可以蔓延至前臂、前胸、腹、背和颜面部。在弥漫性硬皮病，皮肤广泛硬化伴色素加深或减退，使皮肤像撒了盐和胡椒粉一样。

随着病情的进展，皮肤绷紧发亮，正常的皱纹和皮肤皱襞消失，面部皮肤菲薄，呆板无表情。口唇薄而紧缩，张口受限，全身性黑色素同时出现，有些病例甚至更早。手指、脸、口唇、舌和前臂等部位可出现斑片状毛细血管扩张及皮下钙化，以手指尖最为常见，从小斑点至大的团块，大小不等覆盖分布在膝、肘或其他最突出部位。CREST综合征的病人，其钙质沉着及毛细血管扩张往往更为明显。

当硬皮病进展到硬化期时，皮肤更加增厚，皮肤的干燥引起皮肤瘙痒，这一阶段呈进行性发展，持续1～3年或更长，最后炎症和纤维化停止，进入萎缩期，皮肤萎缩变薄，纤维化的组织紧贴于皮下组织，不易用手捏起。屈曲挛缩的部位可出现骨性溃疡，如接近指（趾）关节处。萎缩后期，有些部位的皮肤渐渐软化，可恢复到正常皮肤，特别是躯干和四肢近端的皮肤。

3.肌肉与骨骼

非特异性的肌肉、骨骼症状如关节痛和肌痛是硬皮病最早的表现。有时也会有症状明显的关节炎，但关节处的疼痛和僵硬感总是较客观上的炎症指征严重。患者的肌肉萎缩是由失用引起的，这是由于皮肤、关节和肌键受累引起关节活动受限的结果。

4.肺

硬皮病中普遍存在肺功能的受损，但临床症状往往不十分显著，直到疾病晚期，肺的受累可以成为患者致死的原因。常见的临床症状是劳累后气短（运动性呼吸困难），劳累后干咳，一般不引起胸痛。硬皮病患者的胸痛往往是由于肌肉炎症、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎所致。由纤维化肺泡炎进展为肺间质纤维化或血管内膜纤维化，以及平滑肌增生造成的肺血管病变都会损伤肺的换气功能。

5.胃肠道

患者可以出现口裂缩小、黏膜干燥、牙周疾病引起咀嚼困难、牙齿脱落和营养不良。反酸、烧心、胸骨后烧灼感是硬皮病中最常见的症状。反流性食管炎持续不愈可导致出血、溃疡、狭窄和 Barrett食管，后者容易转变为食管癌。并发反流性食管炎的原因是与食管黏膜下和肌层过多的胶原纤维沉积和纤维化而致食管蠕动功能障碍、下食管括约肌压力降低、胃排空能力下降等因素有关。胃的排空时间延长后，除可以加重胃食管反流外，还可以导致患者出现上腹胀、嗳气等消化不良症状。

小肠蠕动减弱可能无症状，也可能引起严重的慢性假性肠梗阻，表现严重的腹胀、腹痛、呕吐。硬皮病也可累及大肠和直肠。大肠壁肌肉萎缩常引起横结肠和降结肠出现无症状性广口憩室，这是硬皮病特异性的损害。结肠运动减弱可以引起顽固性便秘。直肠括约肌的纤维化可引起难以克服的大便失禁和直肠脱垂。

6.心脏

在病程的晚期时才发现，大部分患者有左心功能不全的迹象，可出现劳累后呼吸困难、心悸，偶有胸痛。心脏的病理检查和敏感性诊断试验说明心肌、心肌血管和心包均可受累，心肌病的表现有顽固性充血性心力衰竭，各种房性与室性心律不齐。任何心脏病的症状都是预后不良的指征。透壁性的斑片状心肌纤维化是SSc的特征，它决定着心脏病变的性质和严重程度。30%～40%的SSc病人通过超声心动检查可发现心包积液，但明显的心包积液不常见。大量心包积液是预后差的指征，但很少发生心包填塞。心电图上常见心脏传导系统损伤和无症状的心律失常。

7.肾脏

硬皮病常伴有肾脏受累。硬皮病性肾危象是弥漫性硬皮病的一个主要死亡原因。肾病性高血压和/或急进性肾衰比较常见。80%的肾危象发生于病初4～5年内，常常发生于血压高于150/90mmHg的弥漫性硬皮病患者，无预兆即可发生恶性高血压，并有高血压脑病。

8.其他表现

50%的SSc病人常有抑郁的表现，主要是对治疗反应的抑郁。性功能减退也比较常见，器质性神经血管性疾病常可造成男性患者的阳痿。大多数患者合并有干燥综合征、腕管综合征引起的神经病变，继发于甲状腺纤维化或自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）所引起的甲状腺功能减退也是硬皮病常遇到的临床问题。并发肝脏疾病及原发性胆汁性肝硬化，尤其容易发生在女性CREST综合征患者。

检查

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硬皮病的辅助检查主要有实验室检查与影像学检查。

1. 血红蛋白可减低，蛋白尿提示肾损伤。血沉增快，血清球蛋白增高，类风湿因子可呈低滴度阳性。

2.约90%的硬皮病患者 ANA 阳性，多为斑点型或核仁型，抗着丝点抗体多为阳性。抗Scl-70抗体为SSc特异性抗体，但阳性率低（20%～30%阳性）。抗ds-DNA抗体极罕见。

3.双手 X线可有不规则的骨侵蚀，关节间隙变窄，少数硬皮病病人有末节指骨吸收，常伴有软组织萎缩和皮下钙质沉着，偶尔有中节指骨的完全溶解。

4. 食管钡餐检查早期即可发现食管下端1/2或2/3轻度扩张，蠕动减弱。胸部X线检查早期示下肺纹理增厚，典型者下2/3 肺野有大量线形和/或细小结节或线形结节样网状阴影，严重时呈“蜂窝肺”。

诊断

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诊断标准 1980年Masi等提出：

1.主要标准

近端硬皮病，即指（趾）端至掌指（趾）关节近端皮肤对称性增厚，发紧和硬化。这类变化可累及整个肢体，面部，颈及躯干（胸和腹部）。

2.次要标准

(1)手指硬皮病，以上皮肤病变仅限于手指。

(2)指尖凹陷性瘢痕或指腹组织消失。

(3)双侧肺间质纤维化。胸片显示双侧肺基底部网状的线形或结节状阴影，可呈“ 蜂窝肺 ”外观。

符合主要标准或两项以上（含两项）次要标准者，可诊断为硬皮病，各种亚型还要细分。符合 CREST综合征临床表现中3条或3条以上者及抗着丝点抗体阳性，可确认CREST综合征。

治疗

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戒烟、避免受凉、注意全身保暖及生物反馈性锻炼对预防雷诺现象有效；症状严重或合并指端溃疡时应使用血管扩张剂。

1.治疗原则

早期诊断、早期治疗，有利于防止疾病进展，原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节，但无特效药物。

2.改善病情的药物

（1）针对血管及改善微循环的药物包括改变血小板功能的阿司匹林、潘生丁等，Ketanzerin是一种组胺拮抗剂，能减少雷诺现象发作的频率并减轻其严重程度，能改善指端溃疡的预后，但该药对皮肤增厚或内脏器官损伤的改善无效。钙通道阻滞剂尼群地平是有效的血管扩张剂。血管紧张素转换酶抑制剂如琉甲丙脯酸、依那普利可有效控制高血压及早期肾功能不全。改善微循环的药物还有丹参及低分子右旋糖酐注射液对皮肤硬化、关节僵硬及疼痛有一定的作用。

（2）糖皮质激素及免疫抑制剂泼尼松用药一个月后减量，以维持。甲氨蝶呤和环孢素A (CsA)在少数人试用中有一定疗效，青霉胺是一种免疫调节剂，对抑制皮肤硬化及内脏损害有一定作用。对于肺间质病变患者，用糖皮质激素和CTX可以改变病情，雷公藤多苷和大环内醋类药，如罗红霉素可以减轻症状。静脉应用前列腺素能增加原发性肺动脉高压患者的存活率。

肾危象是硬皮病最可怕的内脏合并症，最常见的后果是肾衰竭。 ACEI 或 ARB 类降压药物能逆转严重的高血压、肾性贫血并控制高血压。血液透析和肾脏透析疗法的改进也给肾危象带来了希望，肾脏移殖使得生存率提高。

预后

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硬皮病的自然病程变化很大，很多病人的手指呈进行性硬化，屈曲挛缩而致残，几乎所有病人最终均有内脏受累。发病初期已有肾脏、心和肺受累表现者，提示预后不佳。肺动脉高压和肠吸收不良为局限性硬皮病患者常见的死亡原因。

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