1.1. 线粒体功能的改变

线粒体是真核生物中的主要供能细胞器，同时传递调节细胞正常凋亡信号。所以，线粒体和其在细胞内的功能决定了线粒体与许多疾病，包括癌症等关系密切。从1920年开始，许多研究发现线粒体与许多具有转移性癌症发生的葡萄糖代谢的变化和失去自主凋亡能力显著相关 ^{[ 7 ]} 。在转移性癌细胞中线粒体的结构和功能发生改变，如线粒体膨胀 ^{[ 8 ]} 、葡萄糖摄入量增加、乳酸累积等，在转移性癌细胞内还发生线粒体内活性氧的生成量减少等现象。最近的一项基于瓦博格效应的研究 ^{[ 9 ]} 表明，线粒体减少葡萄糖的氧化可以增强肿瘤的转移。肿瘤细胞内除了线粒体内固有的凋亡途径外，还存在许多抗凋亡信号。在病理状态发生DNA损伤、氧化反应受到抑制、原癌基因的激活和线粒体外膜透化作用增强等变化。线粒体外膜的通透性增强可以释放一些诱导细胞凋亡的凋亡蛋白，有些凋亡蛋白，如Bax和Bid就可以增强线粒体外膜的通透性。另一方面，Bcl-2和Bcl-xL通过与凋亡蛋白结合抑制凋亡蛋白的功能。Mcl-1是Bcl-2家族的一种抗凋亡蛋白，有研究 ^{[ 10 ]} 发现它在肿瘤转移的过程中表达上升，而抗凋亡能力是肿瘤细胞转移过程中的必备条件。针对线粒体功能改变的抗肿瘤转移研究，维持线粒体正常的信号传递，增加线粒体活性氧的生成量，或调节与细胞凋亡有关的蛋白质表达等，都是在上述理论的基础上，可以进行的线粒体方面临床治疗方法的探索。

1.2. 糖酵解途径影响肿瘤转移

糖代谢可以通过线粒体氧化磷酸化和糖酵解两种方式向细胞提供ATP，但在肿瘤细胞的线粒体氧化磷酸化供应ATP不足时，将转而通过糖酵解途径产生能量满足其生长需要。用一种永生并且非肿瘤细胞MCF10和它的三种衍生细胞亚系分别代表癌症的不同时期，与非转化MCF10细胞系相比，经过转化后的细胞系中糖酵解进行代谢的糖类百分比是降低的，亲本MCF10细胞仅通过氧化磷酸化途径分解很少一部分的葡萄糖，这完全与具有转移性的肿瘤细胞相反。在转化细胞系中，经过三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA）循环分解的葡萄糖的量较多。这种代谢变化在具有转移性的肿瘤细胞中稳定存在，也同时是肿瘤细胞自适应表现 ^{[ 11 ]} 。口腔鳞状细胞癌患者检测发现，与病灶总糖酵解量（total lesion glycolysis, TLG）水平较低的患者相比，较高的病灶总糖酵解量与肿瘤转移的关系更为密切 ^{[ 12 ]} 。在具有转移性的肾细胞癌中，糖酵解反应是增强的，并且乳酸的产量也比正常细胞多 ^{[ 13 ]} 。

基于瓦博格效应的结果就是肿瘤细胞内的葡萄糖量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆积 ^{[ 14 ]} 。酸性环境对肿瘤细胞具有保护作用，肿瘤细胞内糖酵解反应的增强，一个直接结果就是肿瘤细胞内乳酸含量增加，而肿瘤细胞中乳酸的水平与肿瘤的转移有直接关系 ^{[ 15 ]} ，它可以诱导与糖酵解有关的酶的表达和激活，如己糖激酶和6-磷酸果糖激酶-1（6-phosphofructokinase1, PFK1），增强肿瘤细胞中ATP的供给。肿瘤细胞可以把乳酸作为一种能量来源进行新陈代谢，还可以从周围细胞中得到乳酸来维持自身的酸性环境，以此来抗细胞凋亡和维持自身转移性 ^{[ 16 ]} 。内皮细胞的葡萄糖代谢产生乳酸，可以促进肿瘤血管形成，为肿瘤转移提供适宜环境。而部分外源性乳酸还可以使许多具有转移性的癌细胞形成浓度依赖性 ^{[ 17 ]} 。小鼠实验证实了如果抑制具有高转移性细胞的糖酵解途径，细胞的转移性明显降低 ^{[ 18 ]} 。有研究表明肿瘤细胞内集聚的乳酸是通过转化生长因子β2（transforming growth factor beta2, TGF-β2）信号通路影响肿瘤细胞转移 ^{[ 17 ]} 。所以，改变肿瘤细胞所处的酸性环境，消除肿瘤细胞的微环境优势，同时还可以减少肿瘤细胞代谢的能量来源，将是阻止肿瘤细胞转移的极为有效的手段。

1.3. 低氧诱导因子影响肿瘤转移

近年来基于肿瘤发生和转移相关基因被大量发现，其中部分基因则是通过调节与糖类代谢有关的酶类发挥作用。早期研究 ^{[ 19 ]} 发现肿瘤细胞所处一个氧含量较正常细胞低的微环境，缺氧的微环境可以增强肿瘤细胞化疗抗性，降低患者的生存率。而低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor, HIF-1α）能够在低氧的状态下被激活，引起与肿瘤代谢和转移相关的基因活化 ^{[ 20 ]} 。在自主性的缺氧和活性氧依赖性的条件下，肺癌细胞能够从肺组织向其他组织转移，在转移过程中癌细胞能瞬间上调HIF-1的表达。表明癌细胞在缺氧的微环境下，可以通过激活HIF-1因子使细胞获得向远处转移的能力 ^{[ 21 , 22 ]} 。

Song等 ^{[ 23 ]} 在胃癌研究中表明，HIF-1α在缺氧环境下可以增加丙酮酸激酶-2、磷酸激酶-1、葡萄糖转运蛋白-1（Glucose transporter 1, GLUT1)和乳酸脱氢酶A（lactate dehydmgenaLse A, LDHA ）基因的表达，促进肿瘤细胞糖类的代谢，促进细胞的生长与转移。有研究 ^{[ 24 ]} 发现，瞬间激活HIF-1可以诱导LDHA表达和E1α亚基丙酮酸脱氢酶发生磷酸化作用，说明细胞内的葡萄糖代谢途径发生变化，线粒体的氧化磷酸化转变为无氧糖酵解和乳酸发酵。当用HIF-1的抑制剂3（5’-羟甲基-2’-呋喃）-1-苄基吲唑（YC-1）抑制这一转变时，瘤内化疗时的活性氧水平增加，肺转移性肿瘤的形成也受到抑制。在158例子宫颈案例中，包括正常、宫颈上皮瘤变以及具有浸润性宫颈癌的样本。用钴的氯化物在Hela细胞和人子宫颈鳞癌细胞内制造一个低氧环境。细胞所处的正常环境和低氧环境都受到比色分析试剂盒调控，检测HIF-1α和GLUT1表达情况。结果在宫颈上皮瘤样病变组织中HIF-1α和GLUT1的表达量较正常组织高，宫颈癌内的表达量最高。分析结果发现HIF-1α与GLUT1的表达改变显著相关，与正常细胞相比，Hela细胞和人子宫颈鳞癌细胞糖酵解过程被促进。所以HIF-1α一个可能的作用机制就是增强肿瘤细胞糖酵解能力 ^{[ 25 ]} 。通过对HIF-1α的调节，降低其在肿瘤细胞中的表达，弱化HIF-α对肿瘤细胞糖酵解的增强作用，从而减少肿瘤细胞的能量摄入，降低肿瘤细胞转移能力。

2.1. 胆固醇和脂肪细胞影响肿瘤转移

有研究 ^{[ 30 ]} 表明，在患病初期并且未经过任何治疗，空腹时机体内脂类的状况可用于判断病人的肿瘤是否具有转移性。肿瘤细胞在不断扩增和转移过程中对胆固醇需求不断增加，所以细胞内胆固醇代谢途径也受到调节 ^{[ 31 ]} 。胆固醇和鞘脂类聚合在细胞生物膜的微小区域内，这一结构称为脂阀。脂阀可以参与细胞内的信号传导以及介导蛋白和蛋白之间、蛋白和脂类之间的相互作用。越来越多的研究显示，脂阀与细胞表面的整合蛋白内化和循环有关，而整合蛋白在细胞转移的过程中促进细胞的粘连 ^{[ 32 , 33 ]} ，胆固醇合成量的增加可能促进肿瘤细胞转移。脂阀还可以通过调节人类恶性黑色素瘤A375细胞的形态对细胞转移进行调节 ^{[ 34 ]} 。

在肿瘤细胞内，脂肪的氧化分解也会发生变化。有研究 ^{[ 35 ]} 发现，如果把乳腺癌细胞分成两组，一组与成熟的脂肪细胞一起培养，另外一组单独培养。将癌细胞从小鼠的尾静脉注入小鼠体内，之后观察发现与成熟的脂肪细胞一起培养的乳腺癌细胞在小鼠的体内转移能力明显增强。这可能是因为癌症相关的脂肪细胞可以通过脂肪分解产生脂肪酸，再将分解产生的脂肪酸传递给肿瘤细胞作为能量来源，同时再分泌脂肪因子促进肿瘤细胞的粘附、转移 ^{[ 36 ]} 。如果利用脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase, FASN）抑制剂抑制脂肪酸合成，则肿瘤的转移也能够明显的受到抑制 ^{[ 37 , 38 ]} 。所以在一个含有丰富的脂肪酸或乳酸的环境下，肿瘤细胞均能利用二者来为自身提供侵袭和转移所需要的能量，同时脂肪酸还参与肿瘤细胞转移过程。

2.2. 脂代谢作为介质影响肿瘤转移

固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins, SREBPs）是细胞内维持脂类代谢稳定的重要因子，并且能在恶性胶质瘤中通过调节脂类代谢抑制肿瘤生长和转移 ^{[ 39 ]} 。SREBP-1可以通过调节与脂肪酸从头合成途径有关的基因调节脂类在肿瘤细胞内的代谢，如乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase, ACC ）基因和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FAS ）基因等。近期研究 ^{[ 40 ]} 表明，SREBP-1受到抑制会降低硬脂酰CoA脱氢酶-1的活性而减少不饱和脂肪酸的合成，而硬脂酰CoA脱氢酶-1是催化饱和脂肪酸向不饱和脂肪酸转化的关键酶，这造成细胞内饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例增加，不饱和脂肪酸会改变肿瘤细胞内脂类的成分，导致肿瘤细胞恶性增殖和转移。也有研究 ^{[ 41 ]} 发现，在低氧环境可以使 HIF - 1 和 SIAH - 2 （seven in absentia homologues）基因激活，调节谷氨酰胺代谢促进脂类的合成，从而保证肿瘤细胞的扩增需要。 p53 是发现较早的肿瘤抑制基因之一，在浆液型卵巢癌细胞中，突变后的 p53 基因可以增强脂类代谢促进肿瘤细胞转移，同时伴有诱导上皮细胞向间质细胞转化、促进脂肪细胞中的脂肪酸吸收等肿瘤细胞侵袭性变化，最终导致患者生存率下降 ^{[ 42 ]} 。p53蛋白是迄今为止研究最多的一种抑癌蛋白，而且p53蛋白的功能还在不断被揭示。 p53 突变通过促进脂类代谢而发挥作用，基于这一理论的针对 p53 突变的个性化治疗可能会是一个研究热点。