分子动力学

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研究内容

分子动力学（Molecular Dynamics，简称MD）是一门结合了数学、物理、化学以及生物学等多门学科的前沿技术，这种方法逐渐在分子模拟方面应用广泛的模拟方法。这种模拟方法作为计算科学的研究手段之一，具有可以同时提供较高空间分辨率微观结构信息与较高时间分辨率结构动力学信息的独特优势，在生物大分子微观结构动力学研究中发挥着重要作用，特别是在微观生物学研究方面，这种方法逐渐呈现出速度快、与实验数据吻合度高等特性。

分子动力学模拟是依赖计算机构建分子模型，进行模拟分子的微观结构机制和动态轨迹行为，从而获得分子体系的物理化学数据。目前，分子动力学模拟可采用以下两种方法计算模拟：

1. 量子力学方法。从原子、电子层面，相对于实验手段无法研究的过程（如在化学反应机理、过渡态、微观作用路径等）。
2. 经典分子动力学（MD）、蒙特·卡罗、分子力学模拟方法，从分子层面，进行考量和观察分子结构变化等物理现象的过程。

自从20世纪50年代Alder等人首次将分子动力学模拟这一方法提出以来，受到各领域研究者的重视和关注，而在生物领域内，该方法便被广泛用来研究复杂的蛋白质作用体系内其微观结构变化机理等。本文主要关注经典分子动力学方法，以下分子动力学模拟均指采用经典分子动力学方法进行模拟。

基本原理

分子动力学模拟将体系中的每个原子视为遵守牛顿第二定律的粒子，根据分子的势能函数，得到作用在每个原子上的力，给定初速度和演化的步长，利用牛顿运动定律求解运动方程，便得到原子在势能面上的运动轨迹。在一定的时间内，通过对体系中分子、原子运动状态的模拟，从而以动态方式观察体系随时间演化的行为。

原子是由原子核和电子构成，电子质量相对于原子核而言，极其微小，因此，原子在运动时，电子的运动可忽略不计，仅当作原子核在选定的保守力场中进行运动。那么对于在含有N 个相互作用的原子体系的系统中，分子动力学模拟求解其牛顿运动方程如下：

原子体系所受的外力是一个势能函数偏导数的相反数值，公式如下：

在一定模拟时间t内，N个粒子中，第i 个粒子的质量用mi表示，第i 个粒子的位置用ri 表示，第i个粒子所受外力用Fi表示，原子相对位置的势函数用V表示。

势能函数包括多种力场的相互作用，具体如下：

不同力场的计算公式如下：

在MD 计算模拟中，根据不同的体系，选择合适的算法，设定参数，采用纳秒、毫秒级的时间步长，对这些方程进行求解，从而使该体系在一段时间内进行运动演化，同时，对体系升温、升压，维持在所设定的参数值，在一定的时间间隔内，把原子坐标写入到输出文件。在设定的模拟时间内，不断变化的坐标就形成了该体系的一个运动轨迹，模拟前期初始体系会不断变化，之后的一段时间内，会稳定在某个范围内，这时体系基本达到了平衡状态。获得体系平衡轨迹后进行计算平均值，写入到输出文件中，并从该文件中提取和分析得出该模拟体系的宏观性质。

综上所述，分子动力学方法主要有4 个特征，具体如下：

1. 分子动力力学是在原子、分子水平上求解多体问题的重要计算模拟方法，可以预测纳米尺度材料动力学特性。
2. 通过求解各个粒子的运动方程，来获得求解值。分子动力学方法常被用于模拟与原子运动路径相关的一些基本过程。
3. 在分子动力学中，粒子的运动行为是通过经典的牛顿运动方程所描述的。
4. 分子动力学方法具有确定性，如果确定了初始构型、速度，那么分子随时间所产生的运动轨迹也就确定了。

模拟流程

在微观水平上，分子动力学模拟技术已经成为分析生物大分子体系的结构与动力学信息的有力工具，运用分子动力学模拟方法可以帮助我们更好地分析生物大分子的微观行为，从而可以进一步帮助我们了解生物学实验中不能解释的实验现象，完善生物实验过程，进一步帮助我们预测实验结果等。

模拟过程主要分为五个部分：构建系统、能量最小化、平衡模拟、调控模拟、结果分析，其模拟流程如图所示。在模拟过程中，首先是要创建模拟系统，其主要目标包括初始原子坐标的构建和模拟环境的构建两个部分。初始蛋白结构的构建，其初始的原子坐标主要来自蛋白质数据库中，蛋白质库中包含绝大多数的蛋白分子结构信息。对于蛋白质库中没有记录的蛋白分子结构，我们可以通过同源建模等建模手段得到想要的蛋白分子初始结构。模拟体系生理环境的构建要根据模生物学特征构建相应的水环境、离子环境等，这样做的目的在于让模拟尽可能接近生理环境，进一步可以得到比较真实的模拟数据。

能量最小化过程是系统模拟过程中重要的模拟操作，这个过程中经常用到的主要算法包括共轭梯度法、最陡下降法。能量最小化的作用就是为了减少构建的模拟系统当中的非正常构象，在这个过程中还要使模拟体系的能量达到一个最小值。

具体来看，以过氧化氢酶的分子动力学模拟为例，具体的实验步骤如下：

目前，用于生物大分子蛋白质、核酸以及小分子药物等的分子动力学模拟软件主要有GROMACS、NAMD、Amber、LAMMPS等，对于不同的模拟体系，选择的模拟软件包是有差异的，具体如下：

1. 蛋白体系: GROMACS 、AMBER、NAMD均可
2. DNA、RNA体系: 首选AMBER
3. 界面体系: DL_POLY比较强大
4. 材料体系:LAMMPS是不错的选择