RH阴性血型孕妇的临床研究进展

一、Rh阴性血型

Rh血型系统是人类非常重要的血型系统之一，与孕妇、新生儿的多种生理、病理反应有关，该系统有Rh阴性和Rh阳性两种血型，其中D抗原的免疫原性最强，含有Rh(D)抗原者称为Rh阳性，缺乏Rh(D)抗原者称为Rh阴性，且在中国人群中呈多态性分布 [1] 。Rh(D)阴性妇女的流行率在世界各地差别很大，在白人和欧洲女性中，约为15%；而在中国、日本和印度尼西亚，仅在0.5%左右；在多民族人口的国家，发病率差别则更大 [2] 。当Rh阴性母亲再次怀有Rh阳性胎儿时，可能发生新生儿溶血性疾病等严重并发症，严重可致新生儿死亡。因此降低Rh阴性血型孕妇的致敏，预防新生儿溶血性疾病和加强孕妇心理疏导显得尤为重要。

二、对孕妇的影响

1. 妊娠早期：在第三周时，胎儿血液和母体血液通过原始胎盘交换营养、氧气和废物，胎儿红细胞在妊娠第7周时表达Rh(D)抗原。通常对于Rh阴性者来说，只需要接触0.1 mL的Rh阳性血，就会致敏。而孕妇在妊娠早期，有自然流产、选择性终止妊娠、异位妊娠和先兆流产的可能，这会带来一定的母体-胎儿出血和致敏风险。初次妊娠的妇女，在妊娠8～12周应按时、按规定对抗体进行筛查，若为阴性且无妊娠并发症，可在妊娠28周和分娩时再次进行筛查，这有助于及时评估及干预有可能出现的严重胎儿贫血甚至死亡等；若为阳性且抗D滴度不超过临界滴度，可在妊娠20周之后再行抗D抗体滴度动态观察，临床医生应根据不同的结果做出不同的判断和干预；若抗D滴度大于临界值，可根据多普勒超声定期评估胎儿大脑中动脉的收缩期峰值流速，这样能更为准确的评估胎儿贫血的风险 [3-4] 。多次妊娠的妇女在妊娠期对其有研究建议，此时可预防性给予抗D免疫球蛋白，防止因上述原因产生致敏。这一措施在国外已有实施，尽管可以将同种异体免疫的发病率大幅度降低，但也有接受免疫预防后失败的病例 [5] 。因为一旦患者变得敏感，会对胎儿的后续生存时间和质量产生巨大影响，但此建议缺乏明确的数据支持，故这种药物在妊娠早期对胎儿的影响还不明确，不过这项建议给了临床医生在治疗上的思考方向，可以就此展开新的思路。

2. 妊娠中晚期及产后：对于妊娠中晚期及产后的预防极为重要，常规在妊娠28周和产后72 h肌内注射抗D免疫球蛋白300 μg，可以有效减少再次妊娠时孕妇体内的抗体，以及增加此次妊娠时胎儿的存活率，在采用免疫预防措施后，Rh阴性的经产妇对Rh阳性抗原的免疫发生率由18%降到1%以下 [6] ，这项措施是目前临床上运用最普遍，预防率最高的措施，合理的预防是减少孕妇致敏的关键，在临床工作中对于这类患者都应该警惕其不良结果的发生，积极做好预防措施。

三、对新生儿的影响

1. 新生儿溶血性疾病：新生儿溶血性疾病是一种免疫反应障碍，主要由血液不相容的妊娠引起，其中Rh溶血病最为常见，它是一种可预防的疾病，但它带来了全球疾病的负担，每年造成约5万名胎儿死亡，主要发生在亚洲、非洲的中、低收入国家 [7] 。Rh溶血病一般不发生在第一胎，在初次妊娠时，大部分初产妇在分娩后会产生少量抗体，但此时第一次妊娠已完成。当再次接触时，抗体可以通过胎盘并返回给胎儿，与胎儿血液发生抗原抗体反应，导致胎儿红细胞寿命缩短，故易引发此病。该抗体出现在循环中也可由羊膜穿刺术、自然或人工流产、异位妊娠破裂和腹部钝伤等引起 [6] 。该病在胎儿时期就可发病,通常在生后24 h内，以黄疸、肝脾肿大、贫血、水肿等为表现，严重可并发胆红素脑病、心力衰竭甚至死亡。抗体滴度通常随着每次妊娠而增加，因此，妊娠次数越高，新生儿溶血病的风险和严重程度就越高。若出现此疾病则要做出相应治疗，比如：血浆置换、光照疗法、药物治疗等 [8-9] 。

2. 新生儿分娩时间：对于新生儿分娩的时间由管理该孕妇的围产期医师共同商定，除非胎儿肺已经较早的成熟，一般建议37～38周终止妊娠。可以通过分析羊水来判断胎儿成熟度，以帮助确定最佳分娩时间，在早产的风险与好处间权衡利弊。

四、输血管理

1. 输血原则：掌握精准的输血原则是临床医师必备的知识之一，而且输血对于Rh阴性患者极为重要，有效的输血可以拯救病人的生命，并且减少输血后的并发症。对于已受D抗原刺激导致体内有抗D者，必须输入Rh(D)阴性血液；无抗D者，对于那些还没有生育过的女性患者，最好还是应该给予Rh(D)阴性血液，以避免日后妊娠时发生新生儿溶血病等风险 [10] 。无抗D者，对于找不到Rh(D)阴性血液时，可输入ABO相合的Rh(D)阳性血液，以抢救生命优先，并向患者及家属交代其目的和风险，征求同意 [11] 。

2. 中国现存血液情况：目前中国临床对于血液的需求越来越大，尤其是Rh(D)阴性血液，往往在现实生活中需要血液时是通过在Rh(D)的档案中临时选择献血者或者各省市的联系小组对献血者联系询问是否进行捐献，但这种方法有较多的不确定因素，且时间较长，难以满足临床出现的急需用血的情况。现在已有部分省市在Rh(D)阴性低风险区建立冷冻血库，即可避免特殊血型的浪费，又可及时保障临床血液的需求 [12] 。

五、孕产妇管理

1. 常规血型鉴定：ABO和Rh(D)组抗体的筛选试验是在每个孕妇在孕早期进行的，有些抗体对胎儿或新生儿可能会有严重影响，包括胎儿和新生儿的溶血性疾病。早期识别和量化重要抗体可以确保高危母亲的情况被引起重视，同时确定患者对Rh免疫球蛋白的需求。因此，加强对孕妇抗体效价的监测非常重要 [13] 。若抗体效价持续上升者提示胎儿可能受累，应及时给予干预 [14] 。

2. 加强心理护理及健康教育：提高公众对这种可预防疾病的风险和影响的认识，向公众讲明血液的紧张现状、异体输血的风险等，可以预防并发症的发生。及时有效的心理疏导可缓解孕妇担心胎儿安危、血源难以找到、住院医疗费用过高等问题的焦虑及恐惧的情绪，做好这些防范措施可以有效降低围生儿死亡率 [14] 。

3. 医务人员的责任：医生应该根据公共卫生部门的建议使用抗D免疫球蛋白，对患者进行充分的健康教育不仅可以实施预防，而且对确保产科管理也很重要，同时制定个性化的健康教育计划，鼓励这类妇女实施计划生育，讲解Rh阴性血型的相关知识，Rh阴性血型对妊娠的影响等 [15] 。护理人员承担着早期发现和识别、患者教育、适当管理和母婴随访的责任，对于有Rh免疫风险的孕妇来说，保持护理的连续性和仔细的记录是必要的，对于可能危重的婴儿，护士可为新生儿提供重症监护和随访，还可对父母进行教育和支持，缓解父母包括恐惧、内疚在内的各种各样的情绪，围产期和新生儿护士在预防、识别、评估和护理有Rh免疫问题风险的妇女、胎儿和婴儿方面发挥着重要作用。公共卫生系统承担着向患者提供抗D免疫球蛋白的责任，但这类药物仍是珍贵资源，故需要医疗的精准配合，合理、有效的使用这类药物，使更多的患者受益，同时建立一种高度有效的系统，通过在产前和分娩后立即注射抗D免疫球蛋白来预防这类新生儿疾病 [16] 。对于生殖教育贫瘠的地区，更显得尤为重要。

1. 抗D免疫球蛋白的应用：抗D免疫球蛋白被广泛认为是一种安全的预防性干预措施，大量研究表明，虽然少量被动抗D抗体可以通过胎盘，但产前给予抗D免疫球蛋白不会对胎儿造成不良后果，于产后72 h内给予治疗，效果显著，可减少产后妇女的致敏，并为下一次Rh阳性妊娠提供保护，故应该根据产妇自身情况以及临床医师的判断，合理有效的给予治疗 [17-18] 。多年来，该蛋白的使用扩展到其他可能涉及胎儿-母体出血的适应症，包括流产、宫外孕、妊娠出血、腹部创伤、臀位外翻等，根据最近的研究进展，可以通过细胞游离DNA检测在怀孕前三个月的母体血液标本中确定胎儿的Rh(D)状态，从而避免不必要的产前抗D免疫球蛋白的注射 [16,19] 。

2. 其他治疗方法：除了抗D免疫球蛋白作为预防措施，还有其他的治疗方法，如宫内胎儿输血，目前此方法在医疗条件较好的医院可以实行，首选输入红细胞，这样可以使红细胞在胎儿体内存活时间长，减少输血次数，较其他供血来源治疗效果好；由于Rh阴性血液的缺乏，现在术前自体献血也更多的运用于临床，既可以节约血源，又可以避免病人发生输血反应，但自体献血的量应该视患者情况而定 [20] 。

1. D抗原：D抗原的免疫性约为其他抗原的20倍，大多数与Rh血型不合的疾病是针对D抗原产生抗体所致。该抗体会引起自身溶血性贫血、溶血性输血反应或新生儿溶血病等，严重者可致患者或胎儿死亡 [21] 。

2. 孕期预防：在孕期进行Rh血型检测可以有效防止Rh血型系统所致的溶血性输血反应，有效的延长胎龄，尽早发现和避免新生儿溶血症，减少围生儿并发症的发生 [22-24] 。对于Rh血型不合引发的溶血性疾病目前以预防为主，抗D免疫球蛋白的应用是目前临床上最有效的防护措施。

3. 临床医生如何应对：对于目前的Rh阴性血型患者的输血应该积极按照输血原则进行，可以提高血液的临床利用率，减少女性患者在之后妊娠中所患溶血性疾病的风险。对于中国目前的血库存储量，应该积极鼓励相应血型的群众进行献血，互帮互助，医疗机构也要出台相应政策以缓解血液供应紧张的情况。医疗人员应该向相关群众进行宣教，关于疾病的风险、诱发因素以及预后等；同时对可能发生致敏的孕妇进行有效、合理的预防，对已发生新生儿溶血的胎儿应进行积极的治疗，以减少患儿的死亡率和致残率，增加患儿的生存率和提高生活质量。

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基金项目：国家自然科学基金(81860271)；云南省地方本科高校基础研究联合专项项目(2017FH001-078)；云南省医学学科带头人培养对象(D-2017020)；云南省“万人计划”名医专项人才(云卫人发[2019]35号)；大理大学第八批中青年学术带头人后备人才(理大研发[2017]2号)；大理大学生殖医学创新团队(ZKLX2019320)

通信作者：张若鹏([email protected])