Abstract

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世界卫生组织（World Health Organization，WHO）;人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）;直接面视下短程督导化疗（directly observed treatment of short course strategy，DOTS）;计算机断层扫描（computer tomography，CT）;伤残调整生命年（disability-adjusted life year，DALY）;聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）;

2014年WHO提出终止结核病策略 ，但近年全球结核病发病率每年下降仅约2%，相比2015年，2020年发病率仅累计下降11% 。对于结核病高负担国家和地区，完成终止疾病流行的目标颇有挑战性 。结核病患者发现策略及诊断技术不足是阻碍目标完成的关键因素之一。据WHO估计，2020年超过40%结核病患者未被发现或报告 。2007—2016年，23个结核病高负担国家的流行病学调查患病率高于报告患病率，率值比为1.19~5.79 。同时，全球普遍存在诊断延迟现象，在高负担地区及合并HIV感染和耐药的患者中，该现象尤为常见 。当前结核病防控最有效、最核心的措施仍是尽早发现和积极治疗 。开展主动筛查可以提高患者早期检出率、减少诊断延误、及时治疗并提高治疗成功率，同时减缓疾病在社区中的传播和蔓延 。本文就主动筛查的必要性及其国内外进展、相关技术发展、效果、成本-效益进行分析。

延迟诊断是目前结核病防控的主要难题之一

1990—2010年，随着DOTS策略的实施，我国结核病患病率下降了一半以上 。2011—2015年，我国共发现并管理患者427万例，治疗成功率在85%以上，报告发病率、病死率明显下降 。2020年，我国新发结核病84.2万例，发病率为 59/10万 ，发病率处在中下水平，但新发患者数仍较多，仅次于印度 。2021—2025年，我国仍将位列于全球三十个结核病高负担国家行列

因症就诊和因症推荐是目前我国主要采用的患者发现模式，广大农村地区由于人群对疾病的认知有限、经济水平落后和地理上不可及，降低了被动发现的效率 。基于第五次结核病流行病学抽样调查数据 ，趋势分析结果提示我国结核病流行水平居高不下的主要原因是发现率较低、未能有效控制大量结核潜伏感染者的发病风险

延迟诊断和误诊仍然是中低收入国家疾病防控的主要挑战 ，也是我国结核病防控面临的难题 。2010年，我国结核病患者中未就诊比例达53.2% 。按照25%漏诊率估计，2013年我国新报告肺结核患者中漏诊28万例，其中具有传染性的患者11万例 。2020年，我国登记报告结核病患者62.5万例，而同期WHO估计新发病例数为84.2万例，据此推算约21.7万例未得到确诊或未上 报 。 有报道显示我国农村地区患者就诊延迟中位时间超过 40 d ；另一项研究表明患者确诊 延迟中位时间为 20 d， 其中67.12%患者延迟超过 14 d 。来自不同地区的多年数据表明，虽然肺结核患者就诊延迟率呈下降趋势，但仍处于较高水平

主动筛查可以尽早发现病例

结核病被动发现策略是指在有症状的疑似患者中开展相关检测，通常在卫生服务机构中进行。而主动筛查策略需要政府主动制订规划，在特定人群中应用相关诊断技术，以识别早期无症状和未就诊的病例，有助于提高检出率，使患者可以尽早诊断和治疗，从而减少疾病传播和预防继发 感染

20世纪30至60年代，工业化国家开展大规模胸部X线检测，其后开始研究基于症状的发现策略，这使得患者发现和治疗成为普通门诊一部分；20世纪70至80年代，发达国家结核病得到显著控制、疾病威胁减少，据此认为被动发现策略足以控制疾病，不再推荐主动筛查策 略 。 当前，WHO主要推荐的结核病发现策略为卫生服务机构因症就诊的被动模式，同时建议在高流行区（患病率在0.5%以上）有条件地开展系统性筛查

中华人民共和国成立以来，在政府和专业机构从业人员不懈努力下，我国在降低结核病患病率和死亡率等方面成绩显著 。1979年，我国开展了第一次结核病流行病学抽样调查 ，其后开展了多次全国性抽样调查 ，通过纵向比较，我国在降低结核病患病率和病死率等方面取得了阶段性成果。我国结核病患者发现模式经历了“X线检查、主动发现”和“因症就诊、被动发现”的变化 ，当前患者发现模式以因症就诊为主、主动筛查和健康体检等多途径联合为辅

主动筛查的诊断技术发展

结核病诊断水平的提高与细菌学、影像学、免疫学和分子生物学检测技术等方面所取得的进展密不可分，不断发展的检测技术在疾病防控中发挥重要的作用。由于微生物学检测法（涂片抗酸染色法、液体或固体培养法）存在检出率受标本质量影响大、无法鉴别非结核分枝杆菌、耗时、培养效率低等问题 ，大规模人群主动筛查主要基于影像学检查，其敏感性高。95%肺结核病患者存在影像学异常表现，可用于疑似患者筛选，其中胸部CT相比胸部X线更可靠，可以发现更小、更隐匿的病灶。但影像学的特异性不高，疑似患者需要由专业医生结合症状表现、病原学和免疫学检测结果等进行综合诊断。

随着计算机技术的发展，许多决策支持工 具用于结核病辅助诊断，应用于疾病的筛查、诊断、治疗和随访管理。研究者基于logistic回归模型 、分类决策树 、人工神经网络模 型 等 不同流行病学假设情境或建模技术下建立了结核病预测判别系统。人工神经网络和人工智能工具如模糊逻辑、遗传算法、人工智能模拟等的联合应用可以提高系统的诊断效能和特异性。

主动筛查的效果和成本-效益分析

主动筛查与DOTS相结合可在结核病高流行区产生巨大的益处，在全球范围内减少新发结核病病例及相关死亡数 。国内外多项有关主动筛查的研究也提示其具有积极效果 。1945年，冰岛地区影像学筛查发现人群中结核病患者占19% ；印度开展的针对新入伍军人的影像学筛查表明其有助于发现大量结核病患者 。1945—1948年，美国公共卫生局在超过600多万人中开展了大规模影像学筛查，结果表明筛查有利于病例的早期诊断，90%的活动性患者和85%的非活动性患者在筛查前未报告，随访期间至少有两个地区疾病病死率下降 。1946—1958年，丹麦超过200万人接受了影像学筛查，共筛出2000例结核病患者，其中503例是新发病例 。20世纪50年代初，威尔士采矿社区中开展的影像学筛查显示结核病患病率从602/10万降低到307/10万 。2004—2005年，浙江省德清县的研究表明，主动 筛查实施后结核病患者数比上年同期增加了39.74%，可见基层实施主动筛查策略可使无症状、症状不明显或因经济和地理原因未能就诊的疑似患者尽早确诊 。2013—2015年，浙江、江苏和上海三地建立的社区人群队列研究表明，主动 筛查有助于发现更多结核病患者，并降低发病 率 。 2009—2012年，浙江省传染病防治示范区开展的大规模人群胸部X线主动筛查结果表明，47万多人群中发现结核病患者393例（患病率为82.36/10万），主动筛查策略推行可提高22%的发现率

主动筛查策略的效果明显，但其最具争议之处是成本-效益，过高成本是其难以大规模推广实施的主要障碍，是20世纪60年代后期全球结核病发现策略转为被动发现模式的主因，也是WHO推荐资源贫乏地区采用被动发现策略的理由之一。1960—1974年，捷克斯洛伐克、荷兰、加拿大和日本开展的调查表明，大多数结核病患者是通过被动发现而不是通过定期影像学筛查发现，因此不推荐大规模影像学筛查 。针对欧洲结核病防治，WHO等组织建议结核病低水平流行地区采用被动筛查策略，只建议在特殊人群中开展主动筛查 。美国一项 研究表明，1969—1971年在接受胸部X线筛查的4.8万老年人和慢性病人群中发现22例结核病患者，筛查总成本超过9万美元；每筛查240名酗酒者可发现1例患者，而每筛查3806名非酗酒者可发现1例患者 。该研究认为，对于酗酒者应该开展筛查，但在慢性病人群中开展筛查是非必要的。1995年，俄罗斯一项研究比较了在有症状人群中发现结核病例并开展短程治疗的成本与在无症状人群主动筛查策略下每个治疗成功病例 的成本，结果表明被动发现策略可以节省大量 费用 。2009年，江苏省张家港市富裕农村地区46 676名参与胸部X线筛查的人群中共确诊11例结核病患者，提示在健康人群中开展主动筛查成本较高

但在中高流行区开展人群主动筛查策略具备一定的成本-效益。2009—2010年，柬埔寨一项研究中，每个结核病患者筛查成本为108美元，通过主动筛查检出的痰涂片检查阴性病例百分比（71.4%）高于被动发现者（40.5%），检出的痰涂片检查阳性患者涂片分级低于被动发现者，提示主动筛查能提高检出率和早期发现病例 。2011年，乌干达一项研究表明主动筛查策略是控制结核病和改善患者生活质量的有效措施，策略实施1年可额外发现1594例患者，5年内避免675例死亡，挽救21 928个生命年，每挽救 1个质量调整生命年需要109美元，其中25~34岁人群的健康获益最多，45~54岁人群成本-效益最好

有研究分析我国结核病防治工作经费投入与效益产出情况，结果表明2011—2019年通过成功治疗247.3万例痰涂片检查阳性肺结核病患者，避免了1854.4万名健康人感染，节约74.2亿元医疗费用，避免7145.7亿元社会经济损失，每额外投入1元可产生43.9元经济效益，每投入886.9元可避免1名健康人感染，每投入933.5元可挽回1个DALY 。2009—2018年，贵州省结核病防治取得显著的社会效果和巨大的经济效益，通过宣传教育、患者发现、治疗和管理等方面的努力，期间共减少结核病死亡病例98 710例，避免新发病例129 717例，直接减少医疗费8836.96万元，挽回1个DALY需投入131.40元，每投入1元结核病防治经费可产生社会经济效益134.59元 。2010—2014年，广西平果县两乡镇开展的一项研究表明，主动筛查1例患者直接成本约为9946元，而被动发现1例患者成本约为646元，主动筛查策略的实施可减少新发结核病患者数，从而节约直接医疗费用14 988元，挽回864.5个DALY，增加社会总价值超过1377万元；挽回1个DALY需投入1139元，投入1元可产生14元社会效益，提示主动筛查策略实施虽然成本较高，但在社会效益层面具有较高价值 。2009—2012年，一项浙江省研究也表明每发现 1例患者可避免5名健康人感染，减少0.5例新发患者，挽回6.825个DALY，获得约26万元社会效益；主动筛查具有正效益，在全人群实施时的效益/成本比率为1.8，在高危人群中可获得更高的效益/成本比率

然而也有研究表明，主动筛查的患者与被动发现的患者之间治疗效果相似，主动筛查对个人和社会层面的益处仍不确定，早期诊断对患者预后的益处和减少人群中病原传播的作用等方面需要进一步研究

结核病防治经费投入可以为人群主动筛查的开展提供支持。主动筛查可以通过改进病例检测、减少诊断延误和早期治疗来改善患者预后并减少社区传播，但在大范围开展人群主动筛查之前，尤其是对于发展中国家和地区，需要更多层面的证据，全方位分析筛查的效果和成本-效益，以便为政策和实践提供支持

特殊人群的主动筛查

影响筛查策略成本-效益的关键因素是结核病患病率高低 。20世纪30年代，许多证据表明在高风险人群（包括贫困人群、羁押人群和流动人群）中开展胸部X线筛查是有效的 。WHO将高流行区人群、有结构性风险的亚人群（城市贫困人群、偏远地区人群、流浪者、移民、难民、弱势或边缘化群体等）、HIV感染者、结核病患者的密切接触者、监狱或教育机构人群、有暴露风险的场所人群等作为筛查的目标人群

既往结核病患者、结核病患者的密切接触者、糖尿病患者、HIV感染者和65岁及以上老年人是结核病的高风险人群，在重点人群中开展主动筛查可快速降低结核病疫情风险 。江浙沪地区重点人群在2014年和2015年的结核病发病率（387.76/10万和178.01/10万）均高于非重点人群（38.93/10万和40.09/10万） 。2013—2019年，针对我国8个县12个乡镇/街道的研究表明，通过四次主动筛查，老年人群中结核病检出率持续大幅下降 。一项来自山东济宁市的研究表明，依托基本公共卫生服务的老年人健康管理平台开展的主动肺结核病早期筛查可以提高结核病患者的发现率 。对于HIV感染者，一般建议开展结核病筛查以促进疾病早期诊断、启动抗逆转录病毒治疗和异烟肼预防性治 疗 。 在艾滋病住院患者中，基于尿液的结核病筛查可以延长患者寿命，在资源有限地区更具有成本-效益 。研究发现，在巴西某监狱中联合使用症状筛查和胸部X线检查可大幅提高结核病发现率 。每年对羁押人群进行痰液PCR筛查可有效地降低结核病以及耐多药结核病的比例，具有一定的成本-效益；而在缺乏PCR的情况下，每年胸部X线筛查比自我转诊或症状筛查更有效且成本更低 。在低流行区，利用移动车开展胸部X线筛查有助于在流浪人群中早期识别患者及其密切接触者 。在吸毒、贫困或高流行区的移民人群中，主动筛查可早期识别风险人群，并及时开展治疗或预防性干预，降低传染性，避免因病住 院 。 主动筛查一直是领域内关注的重点，我国结核病防治规划和行动计划都强调扩大高危人群主动筛查的覆盖面 。因此，在特殊人群中开展结核病主动筛查对疾病的人群防控意义重大。

展望

患者发现和治疗是控制结核病的关键手段。当前，全球范围内疾病防控不甚理想，引发了对结核病系统性筛查、早期诊断的思考和重视。我国《“十三五”全国结核病防治规划》明确提出，在定点和基层医疗卫生机构要加大就诊人群患者发现力度、开展重点人群主动筛查的要 求 。 基层社区是结核病患者居家治疗管理的主要场 所 。 考虑到基层医疗资源以及人力物力财力有限，为了更有效地发挥主动筛查作用，在筛查对象、时间间隔、筛查方法和筛查流程上需要优 化 ， 胸部X线移动车等便捷的筛查方式应尽快在县级乃至社区推广应用 。在主动筛查技术层面，随着分子生物学及人工智能影像诊断技术的发展，筛查手段有了更多选择，有助于疾病确诊和患者管理，在资源有限的中低收入地区中实施人工智能辅助诊断更能发挥其低成本和高效率优 势 。 胸部X线/CT为主的影像学检查与人工智能技术联合应用是大规模人群主动筛查的优选方法之一，同时探索适宜的新技术和新方法，将为推广主动筛查策略提供重要的技术支撑 。探索暴露后干预、实现关口再前移、健全防治服务体系是完善疾病综合防控的措施，此外，实现主动筛查的良好效果还需要合适的医疗、护理和管理措施，以及配套的高质量诊疗服 务

未来在主动筛查策略实践过程中需要从个体、社会等不同角度出发，综合考虑经济和远期社会效益，将主动筛查与基本公共卫生服务或人群常规健康体检结合，全方位评估该策略对人群结核病负担的影响。相较于普通人群，在结核病高风险人群中开展主动筛查预期可获得更好的社会效益和经济效益。从2019冠状病毒病防控的经验看，单纯靠疾病预防控制中心和定点医院来阻断一种传染病的流行是很难的。“十四五”是我国结核病防治的关键时期，为了实现终止结核病流行的阶段性目标，需要从传染病防治出发，借鉴2019冠状病毒病防控实践中采用的人群全面筛查、患者和密切接触者及时隔离、多途径减免或降低诊治费用等多部门协同的政策和相关实施经验，充分发挥主动筛查策略的优势，助力终止结核病流行目标的实现。

Funding Statement

国家重点研发计划（2021YFC2301800）; 国家科技重大专项（2017ZX10105001，2018ZX10715014）

COMPETING INTERESTS

所有作者均声明不存在利益冲突

References