3. 讨论

腹泻是新生儿最常见的消化系统疾病，病因复杂，因乳糖酶缺乏引起的乳糖不耐受可能是新生儿腹泻的原因之一。乳糖不耐受是由于位于小肠上皮细胞刷状缘分泌的乳糖酶活性减低或分泌减少导致摄入的乳糖不能正常分解为葡萄糖和半乳糖，而在肠道积聚，出现腹泻、腹胀、呕吐等一系列症状。单纯有乳糖酶缺乏但无症状者称为乳糖吸收不良 ^{[ 4 - 5 ]} 。

乳糖酶缺乏主要分为三型 ^{[ 6 - 7 ]} ，第一型为先天性乳糖酶缺乏，很罕见，是常染色体隐性遗传，出生时机体即缺乏乳糖酶，食用母乳或者其他包含乳糖的食物立即出现顽固性腹泻，易出现脱水、电解质紊乱。一旦停止食用乳糖上述症状立即消失，若不积极治疗可危及生命。第二型为原发性乳糖酶缺乏，也称成人型乳糖酶缺乏，是乳糖不耐受及乳糖吸收不良的最常见原因；新生儿期即可发病，由于肠黏膜发育不成熟或乳糖酶暂时性低下，对乳糖暂时不耐受，大便次数多，待酶活性正常后大便次数即减少；治疗可给予低乳糖或免乳糖食物，随着进口乳糖酶的应用，补充乳糖酶成为国内近年治疗乳糖不耐受的方法之一 ^{[ 8 ]} 。第三型为继发性乳糖酶缺乏，可见于感染性腹泻、营养不良、肠黏膜慢性炎症、胃肠手术等导致小肠黏膜细胞受损等原因，尤其是轮状病毒腹泻常导致继发性乳糖酶缺乏；治疗可给予无乳糖食物，待原发病纠正乳糖酶活性正常后可逐渐恢复正常饮食。

临床上适合婴儿和新生儿诊断乳糖不耐受的方法很少。儿科医生通常是对可疑患儿停用普通配方奶或母乳，改用免乳糖配方奶哺喂婴儿，如腹泻好转但再次喂含乳糖奶时又出现腹泻则可从临床上诊断乳糖不耐受。但这种诊断方法存在缺陷，母乳喂养儿腹泻后停母乳改用免乳糖配方奶会影响以后母乳分泌；且很多新生儿经过母乳喂养后拒绝其他食物，因而造成换奶困难，其中有些患儿不一定是乳糖不耐受，原本不需更换为免乳糖配方奶。理想的方法是确诊有乳糖不耐受后再停喂乳制品，但目前我国医院乳糖酶缺乏的实验室诊断方法仅用于临床研究。国内外用于诊断乳糖酶缺乏的实验室方法有大便pH值测定、尿半乳糖测定、乳糖耐量试验、大便乳糖测定、氢呼气试验等，这些方法中多数不适用于新生儿 ^{[ 9 ]} 。本研究选取在新生儿期可行的、无创、便捷的两种诊断手段，即大便pH值测定和氧化酶法尿半乳糖测定作为诊断新生儿乳糖酶缺乏的实验室指标，并就这两个指标对新生儿乳糖酶缺乏的诊断意义进行评价。其原理为当乳糖酶缺乏时，未被消化的乳糖进入结肠，被细菌分解产生乳酸和短链脂肪酸，从而导致大便pH值下降，通常认为大便pH < 5.5为乳糖不耐受的证据。其优点是简单、无创，缺点是干扰因素较多，容易产生误差。从本研究结果看，无论新生儿是否有腹泻，有近80%的新生儿大便pH值低于5.5，提示酸性大便在新生儿中非常普遍，大便pH值降低不代表新生儿存在乳糖酶缺乏，此指标易出现假阳性。国内王成群等 ^{[ 10 ]} 的研究结果也显示，除细菌性腹泻患儿大便pH>7以外，非感染性腹泻和正常对照组中有超过80%的儿童大便pH < 6，与本研究结果相近。但本课题组既往曾对婴儿非感染性腹泻进行过大便pH值测定 ^{[ 11 ]} ，结果发现婴儿腹泻组大便pH值(平均5.1)低于无腹泻组(平均5.78)，故提示大便pH值测定虽然不适用于新生儿诊断乳糖酶缺乏，但对年长儿有一定诊断意义，这也与Heyman等 ^{[ 5 ]} 的观点一致。

人体摄入的乳糖在乳糖酶的作用下分解为葡萄糖和半乳糖，半乳糖在人体内代谢后80%从尿中排出，尿半乳糖浓度是血中的10倍。当乳糖酶缺乏时，半乳糖生成减少，尿半乳糖相应较少。因此测定尿半乳糖水平可间接反映乳糖的消化状况，判断受试者是否存在乳糖酶缺乏。尿半乳糖检测方法就是基于上述原理，收集患儿摄入乳糖后的尿液检测尿半乳糖水平。当乳糖酶缺乏时，尿半乳糖减少，结果为阳性，可诊断乳糖酶缺乏。此法诊断乳糖酶缺乏在国外已非常普及，诊断乳糖不耐受的特异性在96%以上，敏感性在81%以上，并有无创、简单、易接受等特点 ^{[ 11 ]} ，但此法在我国还仅用于临床科研。

目前国内外有关儿童乳糖不耐受诊断与治疗的研究虽然很多 ^{[ 12 - 13 ]} ，但是对新生儿乳糖不耐受的研究还很少 ^{[ 14 - 15 ]} ，而且由于各研究检测手段不同，对新生儿乳糖不耐受发生率的报道有很大差异。国内郑直等 ^{[ 15 ]} 测定大便乳糖和pH值诊断乳糖酶缺乏，结果发现正常新生儿中乳糖酶缺乏率为45.3%，其中乳糖吸收不良39.5%，乳糖不耐受5.8%。饶钒等 ^{[ 16 ]} 测定尿半乳糖诊断乳糖不耐受，结果认为新生儿感染性腹泻患儿83.1%存在继发性乳糖酶缺乏引起的乳糖不耐受。

本研究通过测定尿半乳糖诊断乳糖酶缺乏，结果发现本组非感染性腹泻新生儿乳糖不耐受发生率为65%，低于饶钒等 ^{[ 16 ]} 的报道，这可能因为本研究对象为非感染性腹泻新生儿，多为原发性乳糖酶缺乏，而饶钒等 ^{[ 16 ]} 的研究对象全部是感染性腹泻新生儿，这些患儿在原发性乳糖酶缺乏的基础上多为继发性乳糖酶缺乏，两者相加乳糖不耐受发生率高于本研究。从本研究结果看，无腹泻组新生儿乳糖酶缺乏率高达54%，稍高于郑直等 ^{[ 15 ]} 的报道，这可能因为他们通过测定大便pH值和乳糖诊断，而本研究通过测定尿半乳糖诊断，所用诊断方法不同，故发生率存在差异。而本研究中腹泻组乳糖酶缺乏率(65%)与无腹泻组(54%)比较差异无统计学意义，与文献报道的腹泻组乳糖酶缺乏高于无腹泻组不一致。我们在研究过程中对本结果也曾经有过怀疑，认为无腹泻新生儿不该有这么高的乳糖酶缺乏率，故我们进一步扩大无腹泻组的检测例数，结果依然如此，这也是本文无腹泻组例数大大多于腹泻组的原因。分析原因可能为：(1)文献中 ^{[ 17 - 18 ]} 研究对象多为婴幼儿，且为慢性迁延性腹泻或感染性腹泻，乳糖酶缺乏症状持续时间较长；而本研究对象为住院期间发生的轻型非感染性腹泻新生儿，病程较短，因此与无腹泻组比较乳糖酶缺乏率差别不大。(2)本研究显示，新生儿本身有超过50%存在乳糖酶缺乏，提示新生儿是乳糖酶缺乏的高发人群。腹泻组和无腹泻组都来源于这一高发人群，只是无腹泻组未受到不良刺激故无腹泻症状，但存在乳糖吸收不良，而腹泻组是在原有乳糖酶缺乏的基础上受到不良刺激出现腹泻症状，表现为乳糖不耐受，因两组乳糖酶基础相似，故乳糖酶缺乏率没有统计学差异。但是从具体数值来看，腹泻组乳糖酶缺乏率比无腹泻组高出约11%，是否增加样本量会得出不同统计结果呢？这点还有待于今后进行大样本、多中心研究证实。本研究结果提示乳糖酶缺乏在新生儿中发生率较高，新生儿是发生乳糖不耐受的高危人群，出现腹泻常与乳糖酶缺乏有关，诊断明确后给予免乳糖等综合治疗多能取得较好效果。

从腹泻恢复时间看，有乳糖酶缺乏患儿腹泻恢复较慢，这可能因为无乳糖酶缺乏的单纯非感染性腹泻患儿症状较轻，因此对止泻药物反应较快，而乳糖不耐受性腹泻患儿因肠道酸性代谢产物较多，对肠道的刺激较大，虽然改为免乳糖奶喂养，但肠道功能的恢复仍然需要更多时间，故腹泻恢复较无乳糖酶缺乏者慢。

为了使尿半乳糖测定易于在临床开展，本研究采用乳糖(1~1.5 g/kg)和用乳制品(母乳或配方奶>10 mL/kg)作为不同乳糖来源进行尿半乳糖测定，两种尿半乳糖测定结果高度一致(95%)，因此推荐尿半乳糖测定作为新生儿乳糖酶缺乏和乳糖不耐受的实验室诊断方法。

总之，新生儿是乳糖酶缺乏和乳糖不耐受的高危人群，多数乳糖酶缺乏新生儿没有消化系统症状。一旦出现腹泻可考虑与乳糖不耐受有关，最好通过尿半乳糖测定明确诊断再决定是否更换免乳糖配方奶。由于新生儿大便普遍为酸性，因此大便pH测定不适于诊断新生儿乳糖酶缺乏。尿半乳糖检测因简单、易操作，只要吃奶量达到10 mL/kg，就不影响检测结果，因此推荐用于新生儿乳糖酶缺乏和乳糖不耐受的诊断。

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Funding Statement

国家科技支撑计划项目(2012BAI03B02)

References