建安十四年（209年），孙刘联盟于 赤壁之战 打败曹操南下的几十万大军，而后 周瑜 又击退驻守在南郡的 曹仁 ，成功夺取军事重镇江陵 ^{，周瑜领南郡太守，期间，周瑜任命庞统为功曹，并任以大事 [25-26] ，次年 周瑜 准备进攻西川，却突然暴病，死于巴丘。庞统为周瑜送丧至东吴，东吴人大多听说过庞统的名号，等到庞统准备回去的时候，一起送庞统到昌门，其中包括 陆绩 、 顾劭 、 全琮 等人，庞统知道他们的来意，于是告诉他们说：“陆绩可以说是一匹驽马，有逸足之力，顾劭可以说是一只驽牛能负重远行。”对全琮说：“你好施慕名，好像汝南 樊子昭 ，虽然智力不足，但也是一时佳人。”陆绩、顾劭对庞统说：“如果天下太平了，希望和你一起品评四海之内的名士。”于是东吴陆绩、顾劭、全琮等人于庞统深交而还。}

事后，有人曾问庞统：“照您看，陆绩比顾劭好吗?”庞统说：“驽马虽然精良，但乘坐的只是一人罢了。驽牛一天走三十里，所负载的哪里只是一个人的重量呢?”据说，顾劭去见庞统，住在庞统那里，两人谈论起来。顾劭问：“您有善于知人之名，你说说，我和您相比，谁好一些?”庞统说：“讲到陶冶世俗，综合分析人物，我比不上您，但是，如果论给帝王出谋划策，我可就比您强一点了。”顾劭认为庞统的话有道理，和他亲近起来。

建安十六年（211年）， 法正 奉 益州牧 刘璋 之命到荆州，迎接刘备入益州共拒 张鲁 。法正私下向刘备献秘计，请刘备借机谋取益州。刘备犹豫再三，不能决断。庞统进言，他说：“荆州荒芜残败，人物流失殆尽。而且东有孙权，北有曹操，难以有大的发展。益州户口百万，土地肥沃，物产丰饶，如果真能夺取此地，以为根基，可成就大业。”刘备仍然担心：“如今与我水火不同的是曹操，曹操峻急，我便宽厚，曹操暴虐，我便仁慈，曹操狡诈，我便忠诚。凡事与他相反，才有今天的成就。如今为得益州，失信于天下，能行吗?”庞统说：“如今正当乱离之际，凡事不能墨守成规，要随机权变才好。况且吞并弱小，攻击暗昧，逆取顺守，报之以义，正是古人所重视的。只要事定之后，封还他一块土地，还有谁能说您有负信义呢?不趁现在攻取益州，到时就会被别人占了先机。”刘备认为庞统说得有理，决定留诸葛亮、 关羽 等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万兵士进入益州。 益州牧 刘璋 和刘备在 涪城 相会，庞统劝刘备于宴席中挟持刘璋，但刘备以自己初来蜀中恩信未立为由而拒绝。刘璋隆重地招待刘备及其部下，增拨给刘备不少人马粮草和军用物资，连战略要隘 白水关 也交给他督理，命他率兵去进击张鲁。刘璋交代完毕，就回了成都，刘备则率部到了 葭萌关 。

建安十九年（214年），刘备调诸葛亮、张飞、赵云等人带兵攻克白帝、 江州 、江阳。不久，刘备包围 雒城 （现今的德阳广汉一带）。庞统率众攻城，被飞箭射中，死去。时年三十六岁。刘备极为痛惜，一说到庞统就流泪。为表彰他的功勋，任命他的父亲为议郎，后升任 谏议大夫 。刘备追赐庞统为关内侯，景耀三年追谥为靖侯。

庞统死后，葬于 落凤坡 ，墓地只有简单的维护，据说这是刘备为其亲选的墓地，可府北看南，是一块 风水宝地 ，现有墓碑一块。