疾病概念/病理学

系统性硬皮病（SSc）是一种以皮肤和各种器官纤维化以及血管内皮细胞增殖导致的血液循环受损为特征的疾病。硬化程度和进展过程因患者个体而异，从这个角度来看，硬皮病可大致分为两种类型。换句话说，它们是具有典型症状的“弥漫性系统性硬皮病”和“局限性皮肤硬化症”。前一类皮肤硬化影响全身，常在发病后2至5年内进展，抗Scl-6抗体（抗拓扑异构酶I抗体）和抗RNA聚合酶III抗体常被检测为自身抗体。在后一种情况下，皮肤硬化的程度通常局限于手和手指，进展很小或很慢，抗着丝粒抗体和抗U70-RNP抗体经常被检测为自身抗体。 表格XNUMX ）。另外，“局限性硬皮病(Morphea)”是仅在皮肤的特定部位发生硬化的另一种疾病，与前述的“局部皮肤硬化症·系统性硬皮病”不同。

尽管病因尚不清楚，但已知涉及以下三种病理状况。 （XNUMX）成纤维细胞活化（导致产生大量胶原纤维，导致皮肤和内脏硬化），（XNUMX）血管紊乱（导致雷诺症状，指尖溃疡等）， (XNUMX)免疫异常(导致自身抗体产生)。
病理图像的特点是早期（水肿期）真皮层可见水肿性改变，随着病情进展，真皮内的胶原纤维束增粗、变紧，形成硬化斑块（硬化期）。是硬化斑扩大、进展的情况，以及曾经的硬化斑变薄、萎缩的情况(萎缩阶段)。 据估计，日本有超过2名系统性硬皮病患者。
男女比例为1：12，多见于30岁至50岁的女性。即使出现雷诺氏症状，如果算上皮肤轻度硬化的系统性硬皮病，患者数量估计也会增加数倍。

诊断/鉴别诊断

迄今为止，1980年美国风湿病学会分类标准已被广泛使用（ 表2 ）。 2013年修订，提出了根据各项目总分的分类标准（ 表3 ）。在日本，厚生劳动省研究小组于2003年制定了诊断标准（ 表4 ）。

1. 雷诺症状 (98%) ( 照片1 ）
   这是手指受寒冷刺激后颜色变白变紫的症状，是最常见的首发症状。
2. 皮肤硬化（100%）
   它从手指肿胀开始，进展到手背、前臂、上臂、躯干和身体中部。在所有情况下，皮肤硬化不会进展到躯干；在弥漫型中，硬化有时会进展到躯干，但在有限型中，硬化到躯干的情况很少见。
3. 其他皮肤症状
   毛细血管扩张（64%）、色素沉着（56%）、色素脱失（27%）、皮肤钙化（25%）、指甲上皮（指甲角质层）黑色出血点、指尖蠕虫、吞咽样疤痕和指尖可见溃疡。
4. 反流性食管炎 (58%)
   它会导致食管下部硬化，是由食管蠕动减弱引起的。
5. 肺纤维化（55%）
   它是最重要的器官并发症。病情恶化，导致干咳和呼吸困难，可能需要补充氧气。 弥漫型较为常见。
   观察到舌系带缩短、增厚（44%）和牙关紧闭（26%）。
6. 硬皮病肾危象（5%）
   肾血管损伤会导致肾血管性高血压，有时会导致快速的肾衰竭。此外，当MPO-ANCA血清学阳性时，肾功能可能迅速恶化，称为非高血压性肾危象。
   手指屈曲挛缩（37%）、关节炎（29%）、心电图异常（23%）、肌病（19%）、吸收不良（8%）、肺动脉高压（5%）、心外膜炎（3%）、假性肠梗阻（ 3%），可能出现便秘、腹泻、右心衰竭。

实验室结果
大多数情况下抗核抗体呈阳性。抗Scl-70抗体、抗着丝粒抗体、抗RNA聚合酶III抗体等为疾病特异性抗体，与上述临床疾病类型密切相关。这些抗核抗体在出现症状之前出现，患者通常仅对一种类型的抗体呈阳性。此外，由于在测试过程中测试结果转为阴性或新出现其他抗体的情况很少见，因此对于预测症状和预后很有用。另一方面，滴度波动不大，因此不能作为疾病活动的指标。

其他血液检查
KL-6和SP-D可用于筛查间质性肺炎，BNP和NT pro-BNP可用于筛查肺动脉高压。

毛细管镜检查（毛细管显微镜）
为了早期诊断和治疗，我们观察甲襞区域毛细血管的特征性形态异常。它还可用于评估血管疾病的严重程度和活动性。

胸部X光/CT、呼吸功能检查、心脏超声检查
它对于间质性肺炎和肺动脉高压的筛查和评估很有用。胸部X线和CT显示下肺野间质改变，呼吸功能检查显示限制性障碍和弥散能力下降。
在不使用抗胆碱能药物的情况下，食管造影可见造影剂停滞。

皮肤评分（TSS：改良Rodnan总皮肤厚度评分）（ 表5 ）
拇指和食指指尖之间的小捏感觉和远端手指指腹的大捏感觉在0个位置上从3到17分（最多51分）。
将手指捏在 PIP 和 MCP 关节之间。如果某一区域的硬化程度存在差异，则使用最高分数。计分的17个点是手指、手背、前臂、上臂、大腿、小腿、脚背（到目前为止左右）、面部、前胸和腹部。
表 XNUMX 显示了根据系统性硬皮病临床实践指南对皮肤硬化的严重程度进行分类。

治疗

以下治疗用于每种临床症状/病理。

1. 针对血管病变（外周循环障碍）的疾病缓解药物
   内皮素受体拮抗剂、前列腺素制剂、Ca（钙）拮抗剂、ACE（血管紧张素转换酶）抑制剂和血管紧张素II受体，旨在预防硬皮病血管病变的进展和血管重塑。生育酚烟酸酯和抗血小板药物作为拮抗剂和抗氧化剂。
2. 疾病缓解药物及其对纤维化病变的适应症
   为了抑制纤维化病变的进展，已经尝试了各种治疗。然而，目前尚无既定的有效治疗方法。由于纤维化病变是不可逆的，因此早期治疗是关键。适用时期为弥漫型发病后3年内、弥漫型进行性皮肤硬化（数月至一年内范围和程度进展）、活动性肺纤维化，包括肺功能保留的病例（%VC>1） %）。使用类固醇、环磷酰胺、他克莫司、甲氨蝶呤和环孢菌素 A。
3. 对于各种其他器官病变
   PGE1、lipo-PGE1、贝前列素、波生坦、硝苯地平缓释剂等用于手指溃疡、坏死。此外，质子泵抑制剂、组胺H2拮抗剂、莫沙必利、多潘立酮等用于治疗反流性食管炎、食管溃疡等上消化道疾病，以及腹泻、肠梗阻、吸收不良综合征等下消化道疾病。治疗该病症可使用聚二甲基硅氧烷、六君子等。对于肺血管高压，可使用PDE5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、内皮素受体拮抗剂、前列腺素制剂等。对于硬皮病肾，使用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂，对于皮下和异位钙化，使用地尔硫卓、秋水仙碱和依替膦酸二钠。白甘油也可外用于治疗瘙痒和干燥等皮肤症状。

预后

• 除非器官病变进展（主要是皮肤症状），否则预后良好。一般而言，内脏病变较少的局限性型预后良好，但10年生存率约为70%，皮肤以外器官病变进行性进展的病例预后相对较差。
• 以下是决定生命预后的严重病理状况和器官病变。

急性/亚急性进行性间质性肺炎

肺动脉高压

硬皮病肾导致的肾功能衰竭

MPO-ANCA 相关血管炎并发症导致肾衰竭

TMA（血栓性微血管病）

心外膜钙化导致心力衰竭

心脏基础液大量积聚导致心包填塞

严重心律失常

因严重末梢循环衰竭而截肢

由于胃肠道假性梗阻或吸收不良导致营养不良

• 由于尚无明确疗效证据的疾病缓解药物，部分病例对治疗产生耐药性，导致治疗困难。如果观察到这些症状进展，建议根据个人情况及时治疗，有必要抑制病情进展通过某种治疗来治疗疾病。

Hirofumi Kondo: 硬皮病的病理学和最新治疗. Kitasato Medicine 37:95-104, 2007.
Kazuhiko Takehara：硬皮病。Sogo Rinmaku 56:667-672,2007, XNUMX。
Masataka Kuwana：硬皮病（系统性硬皮病）。医疗实践 23:669-673, 2006
疑难杂症信息中心主页 http://www.nanbyou.or.jp/entry/236
高崎吉成：制药杂志 39：3244-3250，2003
Clements P, Lachenbruch P, Siebold J, White B, Weiner S, Martin R, Weinstein A, Weisman M, Mayes M, Collier D. 系统性硬化症中总皮肤厚度评分（改良的 Rodnan TSS）观察者间和观察者内的变异性。J Rheumatol . 1995 22:1281-1285。

表1 系统性硬皮病的类型

	弥漫性皮肤病 (dcSSc)	局限性皮肤硬化类型：局限性皮肤硬化（lcSSc）
结皮硬化范围	全身皮肤和器官纤维化和硬化	远离肘部和膝盖（面部可能会僵硬）
自身抗体的类型	抗拓扑异构酶 I 抗体（抗 SCl-70 抗体）	抗着丝粒抗体
抗 RNA 聚合酶 III 抗体	抗 U1-RNP 抗体
皮肤硬化的进展	发病后1-2年	随着时间的推移发生轻微的变化
症状包括手指肿胀、关节疼痛、肌肉疼痛、疲劳，以及以内脏间质纤维化和循环衰竭为中心的内脏病变，如胃肠道、肺纤维化、心肌损害、肾脏损害等。 。	它经常表现出病理症状，如钙质沉着（皮下钙化），称为 CREST 综合征、雷诺现象、食管运动障碍（食管蠕动减少）、指端硬化（手指皮肤硬化）和毛细血管扩张（毛细血管扩张）。
肺纤维化、心肌梗塞	肺动脉高压

表2 1980年美国风湿病学会分类标准
存在皮肤硬化，延伸至掌指关节或跖趾关节；

1) 手指或脚趾硬化（数字硬化）

2）指尖凹陷性疤痕或手指萎缩

3）双侧肺基部肺纤维化

如果满足其中两个或多个条件，则被认为是硬皮病。

表3 2013年分类标准（美国/欧洲风湿病学会）

		双指 MCP 关节附近皮肤硬化	手部皮肤硬化：手指肿胀（2分），皮肤硬化从PIP到MCP（4分）（高分计数）	2 或 4
指尖病变：指尖溃疡（2分）、指尖凹陷疤痕（3分）（高分均计）	2 或 3
毛细血管扩张	甲襞区域毛细血管异常	肺动脉高压和/或间质性肺疾病	抗着丝粒抗体、抗拓扑异构酶 I (Scl70) 抗体、抗 RNA 聚合酶 III 抗体	3

*在无手部硬化症的情况下，类似疾病（肾源性系统性纤维化、系统性黄斑硬化症、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性水肿性硬化症、硬化性粘液性水肿、红斑、卟啉性硬化性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病性腕关节病等）
* 总分9分或以上被归类为系统性硬化症。
* 2013 年系统性硬化症分类标准：美国风湿病学院/欧洲抗风湿病联盟合作倡议。van den Hoogen F 等人，Arthritis Rheum. 65:2737-47, 2013 / Ann Rheum Dis. 72:1747-55, 2013

表4 2003年硬皮病/诊断标准（厚生劳动省）
手指或脚趾以外的皮肤硬化*

1) 手指或脚趾局部皮肤硬化

2) 指尖凹陷性疤痕或指垫萎缩**

3）双侧肺基底纤维化

4）抗拓扑异构酶I（Scl-70）抗体或抗着丝粒抗体阳性

如果满足一项或多项主要标准或次要标准 1) 和 2) 至 4)，则诊断为系统性硬皮病。

* 排除局限性硬皮病（所谓的硬斑病）
** 由于手指循环障碍引起，不包括受伤等。

表5 两步捏法的皮肤硬度评分（改进的Rodnan TSS）

分数

-

表6 日本皮肤硬化症的严重程度分类（系统性硬皮病临床实践指南）

	0（正常）	1（轻度）	2（中等）	3（严重）	4（非常严重）
10月19日	20-29	30

照片XNUMX。雷诺现象