太建五年（573年）三月，陈宣帝计划讨伐 北齐 。众大臣对此意见不一，只有 吴明彻 坚决支持。时陈宣帝意已决，又让大臣们推选主帅。多数大臣认为中权将军 淳于量 位高权重，应为主帅。但尚书左仆射 徐陵 却认为：“吴明彻的家乡在淮左，知道当地的风俗；而统军、谋略的才能，当今也没有超过他的人。”都官尚书 裴忌 也同意以吴明彻为帅。陈宣帝即命吴明彻都督征讨诸军事，并诏加侍中、赐女乐一部，与裴忌领兵十万北击北齐。吴明彻攻秦郡（治今南京六合），都督黄法氍攻历阳（今安徽和县）。四月， 黄法氍 部将复广达于大岘（今安徽含山东北）击破北齐军，吴明彻部将程文季率敢死队，拔掉州前水障木栅，进围秦州。北齐遣军援救历阳，为黄法氍所败，又以尉破胡、长孙洪略援救秦州。 吴明彻 使猛将 萧摩诃 击斩北齐军前队善射者西域胡及大力者10余人，北齐军大败，斩获不可胜计，尉破胡逃走，长孙洪略战死。 北齐 使 王琳 赴寿阳（今安徽 寿县 ）召兴，以抵抗陈朝。五月，黄法氍攻克历阳，尽杀守城士兵后进军合肥，合肥望旗请降。秦州也投降了。因为秦郡是吴明彻的故乡，所以宣帝下令让他拜祠上坟，诏令准备牛、羊、猪三牲，下令拜祠上坟，文武羽仪很盛大，乡里都以此为荣。陈宣帝诏令派谒者萧淳风，去寿阳册封吴明彻，在城南设坛，二十万将士列旗击鼓操戈披甲，吴明彻登坛接受册封，礼仪完毕后退下，将士们无不欢呼雀跃。

太建九年（577年）十月，陈宣帝听闻北周灭 北齐 ，即乘机争夺 淮北 地区，于是诏令 吴明彻 进军北伐，命令他的大儿子戎昭将军、员外散骑侍郎 吴惠觉 兼理州中事务。吴明彻的部队抵达吕梁， 北周 的徐州总管 梁士彦 率军抵抗交战，不久吴明彻走投无路，于是被擒。不久因为忧愤加重病情，死于长安，时年六十七岁。