EB
病毒（
EBV
）是首个被发现的致瘤病毒，与鼻咽癌、胃癌及多种淋巴瘤的发生、发展密切相关；同时
EBV
也是第一个被发现可以编码
miRNA
的病毒，它能编码
44
个成熟
miRNAs
，这些
miRNAs
参与了细胞增殖、凋亡和恶性转化等过程。免疫逃逸是肿瘤发生、发展的关键环节之一，而免疫检查点分子
PD-1
及其配体
PD-L1
对肿瘤免疫逃逸和免疫治疗至关重要
【
1
】
。然而
EBV
编码的
miRNAs
在肿瘤免疫逃逸中的作用和机制尚未阐明。
2022
年
2
月
14
日，中南大学肿瘤研究所
熊炜
、
曾朝阳
团队在
Nature Communications
发表了题目为
EBV miRNAs BART11 and BART17-3p promote immune escape through the enhancer-mediated transcription of PD-L1
的最新研究成果。
该研究发现
EBV
编码的
miRNAs BART11
和
BART17-3p
分别靶向抑制
FOXP1
和
PBRM1
这两个转录调控蛋白，而
FOXP1
和
PBRM1
能共同结合于
PD-L1
的增强子区并抑制
PD-L1
表达，因此
BART11
和
BART17-3p
通过解除
FOXP1
和
PBRM1
对
PD-L1
的转录抑制，上调
PD-L1
表达，从而促进
EBV
相关肿瘤发生免疫逃逸。
该研究首先在两种
EBV
相关实体肿瘤，鼻咽癌和胃癌，的临床样本中分析发现
PD-L1
在肿瘤组织中显著高表达，且与
EBV
感染呈显著正相关。体外细胞实验中发现
BART17-3p
、
BART11-3p
和
BART11-5p
促进
PD-L1
表达的效果最明显。进一步通过生物信息学分析和实验验证了
BART17-3p
的靶分子为
PBRM1
，而
BART11
（包括
BART11-3p
和
BART11-5p
）的下游靶分子为
FOXP1
。
FOXP1
是叉头盒
(forkhead box)
转录因子家族中的一员。该分子在多种实体瘤中常作为一个转录抑制因子发挥抑癌作用。
PBRM1
是
SWI/SNF
染色质重塑复合物的一个亚基，能影响组蛋白修饰，抑制靶基因的转录。该研究通过免疫共沉淀、染色质构象捕获（
3C
）等实验发现
FOXP1
能与
PBRM1
结合，促进
SWI/SNF
染色质重塑复合物
PBAF
亚型的组装，
PBAF
结合于
PD-L1
增强子，影响其
H3K27ac
和
H3K4me1
修饰从而抑制
PD-L1
的表达。
BART11
和
BART17-3p
则分别靶向抑制
FOXP1
和
PBRM1
这两个
PD-L1
上游转录抑制蛋白表达，从而增强
PD-L1
的表达。
该研究进一步通过肿瘤细胞与
T
细胞共培养实验，以及构建裸鼠皮下种植瘤模型进行过继
T
细胞治疗，结合注射
PD-L1
抑制剂（
Atezolizumab
）验证了
BART11
和
BART17-3p
通过上调肿瘤细胞表面
PD-L1
表达，促进
T
细胞凋亡，抑制
T
细胞杀伤功能，进而促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。
该研究拓展了人们对
EBV
相关肿瘤免疫逃逸分子机制的理解，并为
EBV
相关肿瘤的免疫治疗提供了潜在的靶点。
这是该课题组继发现
EBV
编码的环状
RNA circBART2.2
通过
RIG-I
通路诱导
PD-L1
表达的机制之后的又一新发现
【
2
】
。
中南大学肿瘤研究所博士生汪婕为该论文第一作者，曾朝阳研究员、熊炜研究员为共同通讯作者。中南大学肿瘤研究所博士生葛军尚、王忆安等参与了该研究。
（来源：
BioArt
）
参考文献：
1. Jiang, X., et al. Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape. Mol Cancer 18, 10 (2019).
2. Ge, J.S., et al. Epstein-Barr virus-encoded circular RNA circBART2.2 promotes immune escape of nasopharyngeal carcinoma by regulating PD-L1. Cancer Research 81, 5074-5088 (2021).
链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/S0ZRJJZN2DZCUce7-gnHZQ
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