从1927年创立到1952年院系调整前的25年间，先后担任过清华数学系主任的著名数学家有郑之番、熊庆来、杨武之、江泽涵、 赵访熊、段学复等。他们不仅积极引进和采用当时世界上最先进的数学教学体系，而且力倡学术研究、广泛罗致人才，在短短二十五年里就使清华数学从创建走向辉煌。在这期间有许多国内知名数学家先后来清华数学系任教，其中包括孙光远、曾远荣、胡坤升、许宝騄、陈省身、华罗庚、庄圻泰、闵嗣鹤、徐利治、程民德、吴新谋、万哲先、冯康、周毓麟等。1935年还聘请了法国数学家、当时的世界算学会副会长J.Hadamard和美国数学家、现代控制论创始人N.Wiener担任客座教授。这期间也涌现出了不少的数学人才，如陈省身、华罗庚、吴大任、庄圻泰、许宝禄、柯召等。可以说国际著名数学家陈省身、华罗庚等就是从清华数学系走向世界的，他们的辉煌成就对当代数学的发展产生了深远的影响。由于提倡教学与研究兼重，当时取得了一批颇有影响的研究成果。如熊庆来在亚纯函数方面所建立的无穷亚纯函数论；杨武之在我国现代数论研究方面的开创性工作“棱锥数的华林问题”；华罗庚在解析数论方面关于素数变换的Waring问题的研究以及变数之素数的方程组的研究；陈省身对微分几何中高斯—波内公式的研究以及拓扑学、Finsler几何的研究等。1941年华罗庚的“堆垒素数论”获得教育部颁发的首届学术研究及著作发明国家一等奖，许宝禄的“数理统计”论文获二等奖。

1979年清华大学数学系重建并更名为应用数学系，赵访熊出任系主任。从此清华数学又迎来了一个新的发展时期。当时的应用 数学系下设五个教研室：计算数学教研室、离散数学教研室、微分方程教研室、概率统计教研室和数学分析教研室。1986年又 增设运筹学教研室。1981年，在刚刚复建两年之后，清华大学应用数学系就凭着她的特色和实力获得了计算数学学科的博士点。1984又获得了应用数学博士点。进入八十年代之后，清华大学应用数学系的数学研究工作全面展开。每年的科研项目都保持在三十项左右。在应用微分方程的研究方面，以萧树铁为首的课题组关于水渗流问题的研究在国内外处于领先地位，并有多项研究成果获国家和省部级奖。在计算数学研究方面，有限元方法、数值代数、非线性方程组数值解法及科学计算软件、并行算法等均有重要成果，并有多项研究成果获国家和部委科技进步奖，在国内处于领先水平。

二十世纪90年代末，数学系又迎来了一个新的发展机遇。1999年系名更改为数学科学系，以更好的反映本系教学和研究对数学 科学的涵盖。近年来，学校加大了对数学学科发展的投入，大大改善了办公、教学、科研等硬件环境，良好的激励机制创造了浓厚的学术氛围，而从海内外引进的各学科领域的优秀人才也为清华数学的发展注入了新的活力。目前，数学系已形成一支实力雄厚的教师队伍。全系教师共计86人，其中正教授55人，副教授31人。教师中拥有长江特聘教授6人，国家杰出青年基金获得者12人，国家“百千万人才工程”3人，其他国家级青年人才20人。