3. 讨论

VPA是广谱抗癫癎药物，适合治疗各种发作类型癫癎，但长期服用可导致多系统不良反应。目前，骨代谢或骨损害的常用监测指标主要有骨密度及血Ca ²⁺ 、P ³⁺ 、ALP等 ^{[ 8 ]} 。本研究结果显示，患儿单纯服用VPA后1年血P ³⁺ 、ALP水平明显升高，血Ca ²⁺ 治疗前后变化不明显，而总维生素D、骨密度则显著降低，说明患儿骨代谢发生了严重紊乱，提示VPA对患儿骨代谢造成了损害，这与既往研究结果相一致 ^{[ 9 ]} 。其可能的机制是VPA为肝酶抑制剂，通过影响肾小管功能加速尿Ca ²⁺ 、P ³⁺ 的排泄，使血中Ca ²⁺ 、P ³⁺ 降低。但事实上，患儿服药后血Ca ²⁺ 、P ³⁺ 并未下降，P ³⁺ 反而升高，这种现象的发生推测可能与继发性甲状旁腺机能亢进有关。柯钟灵等 ^{[ 10 ]} 对14篇论文507例患儿的资料进行Meta分析，发现服用VPA组患儿甲状旁腺激素明显升高，骨密度降低。VPA可能通过某种机制刺激了甲状旁腺激素的分泌，促进骨吸收、骨转换、Ca ²⁺ 释放增加并能维持血Ca ²⁺ 不降的同时最终导致骨密度下降 ^{[ 11 ]} 。Sato等 ^{[ 12 ]} 也对长期单用VPA治疗的患儿进行观察，发现患儿血清钙浓度增高，1, 25-(OH) ₂ D ₃ 浓度下降，骨形成及骨吸收指标均增高，血Ca ²⁺ 增高可能由于骨吸收增加引起，进而导致骨密度下降。另外，VPA及其代谢产物均具有肝毒性，尤其是对线粒体功能影响明显，从而影响肝、肾的羟化功能，使1, 25-(OH) ₂ VitD ₃ 合成减少，同时VPA对肝药酶p450同工酶CYP2C191活性有抑制作用，此外还可抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的活性，从而进一步影响1, 25-(OH) ₂ VitD ₃ 的吸收及合成，导致继发性骨代谢障碍及骨骼损害 ^{[ 13 ]} 。然而Zhang等 ^{[ 14 ]} 荟萃分析的结果是抗癫癎药物并未引起甲状旁腺机能亢进。

本研究显示，在服用VPA的同时加服钙D合剂患儿1年后检测骨代谢各项指标，总维生素D、骨密度值及血Ca ²⁺ 、P ³⁺ 、ALP治疗前后比较无明显变化；两组间用药前各指标之间无明显差异，而用药后除Ca ²⁺ 外，两组间其余各指标比较差异显著。上述结果提示服用钙D合剂后可有效预防VPA对癫癎患儿骨代谢的损害作用。由于癫癎患儿处于生长发育期，且癫癎发作时极易发生摔倒等意外伤害，如果患儿的骨代谢紊乱不能及时得到纠正，发生骨折或意外伤害的机会将明显增加。应注意的是，由于钙剂可抑制抗癫癎药物的吸收，在同时服用两种药物时应错开一定时间 ^{[ 15 ]} 。依据美国1997年推荐的标准，儿童每天需要钙1.2 g，维生素D 400 IU。本研究VPA+钙D合剂治疗组所补充的钙及维生素D含量约为儿童需要量的一半，另一半完全可以由正常膳食或日光浴自身合成来提供 ^{[ 16 ]} 。钙是维持人体神经、肌肉、骨骼系统正常功能所必需的物质，维生素D参与钙和磷的代谢，促进其吸收并对骨质形成有重要作用 ^{[ 17 ]} 。本组病例服用钙D合剂1年后检测骨代谢的各项指标，发现无论是维生素D含量还是骨密度均无明显下降或改变，提示采用钙D合剂预防治疗是有效的。国内也有学者进行这方面的基础研究工作，证实维生素D联合钙剂的使用比单纯钙剂在增加骨密度、骨皮质厚度、改善骨结构和材料力学性能及抗骨吸收能力等方面的效果更明显 ^{[ 18 ]} 。本研究中患儿服用钙D合剂后并未出现嗳气、便秘甚至高血钙、碱中毒及肾功能不全等不良反应，说明钙D合剂对服用VPA治疗的癫癎患儿是安全、有效的。对服用VPA已经发生严重骨代谢异常的患儿及时给予钙D合剂进行挽救性治疗的效果如何将是本课题组下一步的研究工作。总之，在癫癎治疗过程中，抗癫癎药物可对患儿的骨代谢产生损害作用，早期加用钙D合剂可有效预防这种损害作用。

志谢

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