1. 南京中医药大学 药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210023;
2. 南京中医药大学 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京 210023 收稿日期: 2019-08-02; 修回日期: 2019-09-11; 网络出版时间: 2019-10-28 16:13 摘要 : 自然杀伤(natural killer, NK)细胞作为机体固有免疫的重要成员，是抗肿瘤免疫的先行者，在肿瘤免疫方面发挥着至关重要的作用。因此，基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法正日益成为科学研究的新兴领域。NK细胞对多种类型肿瘤均具有细胞毒性作用，并且早期旨在增强T细胞毒性的临床手段也可同时激活NK细胞而发挥双重抗肿瘤作用。该文对NK细胞发挥抗肿瘤免疫的功能及其相关机制加以综述，总结靶向NK细胞的单克隆抗体、细胞因子疗法和过继性疗法，阐明NK细胞免疫治疗的现状及趋势，为临床研究提供思路和借鉴。 Progress in research on anti-tumor mechanism of NK cell and its related immunotherapy 1. Jiangsu Key Lab for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica, School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China ;
2. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine (TCM) Prevention and Treatment of Tumor, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China Abstract : As an important member of the body's innate immunity and the pioneer of anti-tumor immunity, natural killer (NK) cells play a vital role in tumor immunity. Therefore, NK cell-based anti-tumor immunotherapy has increasingly become an emerging field of scientific research. NK cells have a cytotoxic effect on a variety of tumor types, and early clinical means to enhance T cell toxicity can also activate NK cells to exert a dual anti-tumor effect. This review summarizes the role of NK cells in anti-tumor immunity and its related mechanisms, and summarizes monoclonal antibodies, cytokine therapy and adoptive therapy targeting NK cells. In addition, this review clarifies the status and trends of NK cell immunotherapy and provides ideas and lessons for clinical research.

固有淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)是一类异质细胞群，自然杀伤(natural killer，NK)细胞是ILCs中的重要组成部分。NK细胞通过分泌γ-干扰素(interferon γ，IFN-γ)，表达T-bet和EOMES(Eomesodermin)等，介导细胞毒性作用。自20世纪70年代以来，多项研究表明，NK细胞可以发挥抗肿瘤细胞毒性作用，这一过程依赖于NK细胞表面某些功能受体，如NKG2和自然杀伤细胞抑制性受体(killer cell inhibitory receptor，KIR)家族等。此外，NK细胞还会产生一系列细胞因子和趋化因子来调节免疫反应。通过释放CCL5、XCL1和XCL2，NK细胞能促进树突状细胞(dendritic cells，DCs)向实体瘤聚集，促进CD8 ⁺ T细胞抗肿瘤免疫作用，延长病人的生存期 ^{[ 1 ]} 。另外，在炎症反应中，NK细胞会进入肿瘤引流淋巴结，影响T细胞应答或通过调节DCs以间接的方式调控T细胞免疫。在“DCs编辑”的过程中，活化的NK细胞能杀灭未成熟的DCs(immature dendritic cells，iDCs)，并保留成熟的DCs，以形成质量监控机制，保证T细胞免疫环节顺利启动 ^{[ 2 ]} 。因此，在肿瘤微环境中，NK细胞旨在启动多重免疫应答作用，最终达到保护性及持久性抗肿瘤免疫。本文对NK细胞在肿瘤中的最新研究进展进行概述，并列举近年来旨在增强和恢复NK细胞抗肿瘤活性的新兴策略与方法。

1 NK细胞在肿瘤中发挥杀伤作用

与T细胞和B细胞不同，NK细胞不需要特异性的抗原致敏刺激就可识别并杀伤靶细胞。NK细胞对肿瘤的识别主要依赖于其表达的多种激活受体和抑制受体，两者间的平衡决定着NK细胞的杀伤作用。肿瘤微环境中的趋化因子和黏附因子等，通过募集NK细胞，促使肿瘤组织中NK浸润程度增加，继而使得NK细胞表面活化受体识别肿瘤细胞表面相应配体，释放穿孔素等杀伤介质，发挥抗肿瘤的细胞毒性作用。

1.1 NK细胞的细胞毒性是抗肿瘤的关键因素

Smyth等 ^{[ 3 ]} 发现，在由甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤动物实验中，小鼠缺失NK细胞后肿瘤生长明显加快，这是第一个证明NK细胞具有抗肿瘤防御功能的研究。另外，Street等 ^{[ 4 ]} 发现，穿孔素缺陷小鼠体内的肿瘤生长迅速，提示由免疫杀伤介质穿孔素所介导的细胞毒性作用是NK细胞抗肿瘤免疫反应的关键因素。Imai等 ^{[ 5 ]} 通过评估肿瘤患者外周血中NK细胞的细胞毒性，证明了肿瘤转移与NK细胞功能缺陷存在正相关性，NK细胞毒性减弱会降低患者的治疗预后。基于以上研究，NK细胞的细胞毒性作用是抑制肿瘤生长和改善患者预后的关键因素。

1.2 NK细胞的抗肿瘤作用依赖于其对肿瘤部位浸润

NK细胞对肿瘤组织的浸润是由趋化因子及其相关受体和黏附分子调控的重要环节。Eckl等 ^{[ 6 ]} 的研究表明，肾透明细胞癌(clear cell renal cell cancer，RCC)肿瘤组织内NK细胞的浸润程度与患者的预后具有明显的正相关性。Carrega等 ^{[ 7 ]} 对非小细胞肺癌患者体内浸润肿瘤组织的NK细胞进行分析发现，骨髓基质细胞分泌的趋化因子促进肿瘤组织NK细胞浸润，如趋化因子受体CCR5介导黏附信号，促进大量NK细胞蓄积在肿瘤组织中，从而产生抗肿瘤免疫应答。类似的，Putz等 ^{[ 8 ]} 在肝素酶调控NK细胞对肿瘤的侵袭和免疫监视的研究中发现，CXCL10与其受体CXCR10以及其他黏附分子如CD62L，能引起NK细胞在肿瘤组织中广泛分布，从而加强NK细胞抗癌作用。

NK细胞在肿瘤部位的浸润程度关系免疫治疗的效果，靶向NK细胞向肿瘤内部募集可有效改善抗肿瘤免疫应答。

1.3 TIR8和CIS分子调控NK细胞抗肿瘤功能

最近的研究表明，NK细胞表达的其它免疫检查点分子也参与调控NK的抗肿瘤功能，这些分子包括白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)家族的抑制性受体Toll/IL-1受体8(Toll/interleukin-1 receptor 8，TIR8)和IL-15的抑制性蛋白细胞因子可诱导含SH2域蛋白(cytokine-inducible SH2-containing protein，CIS)等。Molgora等 ^{[ 9 ]} 发现，TIR8通过阻滞IL-1受体和Toll样受体下游信号通路和炎症反应，来抑制NK细胞的分化和功能，因此，利用TIR8抑制剂可以促进NK细胞的增殖并恢复杀伤肿瘤的作用。此外，Delconte等 ^{[ 10 ]} 通过对小鼠原发瘤和转移瘤研究发现，抑制CIS表达能增强NK细胞对IL-15的敏感性，从而促进NK细胞的发展、稳定和激活，增强其细胞毒性作用。

1.4 NK细胞表面受体调控NK细胞的杀伤活性

NK细胞发挥其功能主要依靠其表达的各类功能受体和相应配体之间的相互作用。NK细胞通过细胞表面抑制型受体提供的负向信号，或通过激活型受体递送的正向信号，调节两者的平衡可以决定NK细胞活性。

1.4.1 抑制性受体

正常细胞表面的主要组织相容性复合体I可以结合NK细胞表面的抑制性受体，从而控制NK细胞的杀伤功能。Stringaris等 ^{[ 11 ]} 通过检测32名急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者体内的NK细胞表型和功能发现，NKG2A表达的上调常伴随着NK细胞的功能受损和细胞毒性减弱，影响化疗对疾病的缓解。张清等 ^{[ 12 ]} 利用NK细胞特异性缺失T细胞免疫球蛋白ITIM结构域受体(T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains，TIGIT)的小鼠进行研究发现，TIGIT缺失促使肿瘤生长速度明显减缓，并且使得浸润肿瘤组织的NK细胞功能得到恢复，证明TIGIT高表达会导致NK细胞耗竭，从而加速肿瘤发展。此外，程序性细胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD1)是一种众所周知的抑制性受体，Benson等 ^{[ 13 ]} 在多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者体内观察到，PD1能抑制NK细胞的免疫应答，减弱NK细胞识别和杀伤肿瘤的能力，有利于MM进展。

1.4.2 激活性受体

在正常生理状态下，NK细胞表面的抑制性受体通常发挥主导作用。但当体内出现肿瘤时，激活型受体发出的活化信号强于抑制性受体发出的抑制信号，促使NK细胞发挥细胞毒性作用。

NKp30和NKp46是NK细胞上重要的自然细胞毒性受体(natural cytotoxicity receptors，NCRs)。Chretien等 ^{[ 14 - 15 ]} 对AML患者的无进展生存期、总体生存期和条件免疫反应进行评估，证明了AML患者的生存期和NKp30以及NKp46的表达呈正相关。除NCRs外，NKG2D也是NK细胞关键的激活型受体。Epling-burnette等 ^{[ 16 ]} 对髓性白血病细胞K562和MDS1的相关研究显示，NKG2D低表达会导致NK细胞功能受损，促使肿瘤细胞逃避NK细胞的免疫监视。而Augugliaro等 ^{[ 17 ]} 的研究表明，NK细胞介导的肿瘤细胞溶解作用并不只依赖于单一的激活信号通路，NCRs和NKG2D往往协同互补，共同触发NK细胞发挥抗肿瘤作用。

1.5 肿瘤细胞上的配体参与NK细胞的功能调控

NK细胞表面激活性受体和抑制性受体的综合状态决定了NK细胞的效应功能，而肿瘤细胞表面相应配体的表达变化也会影响两种受体信号的平衡以及NK细胞的活化。

Hilpert等 ^{[ 18 ]} 对白血病患者肿瘤细胞NKG2D配体，如MICA以及ULBP进行研究，证实NKG2D配体表达的减少和其可溶形式数量的增多会导致NK细胞识别能力和毒性作用受损，从而促进了肿瘤的免疫逃避。Ferrari de等 ^{[ 19 ]} 的研究表明，靶向MICA α3结构域的抗体既能增加肿瘤表面的MICA/B密度，又能减少血清中MICA数量，因此，从两方面加强了NK细胞的抗肿瘤功能。

另外，Reiners ^{[ 20 ]} 通过对86例慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)患者样本进行研究发现，BAG作为NKp30活化受体的新配体，依赖于p53介导的DNA损伤，经外泌体途径分泌，触发NK细胞的细胞毒性，诱导NK细胞分泌促炎因子，成为杀伤肿瘤的关键之一，但其可溶形式却有抑制NK细胞活性，并协助肿瘤逃避免疫监视的作用。

2 基于NK细胞的免疫疗法

目前，旨在提高和恢复NK细胞抗肿瘤活性的策略与方法正在如火如荼地开展，包括针对NK细胞抑制型或激活型受体的单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)、基于免疫因子相关疗法以及NK细胞过继性免疫疗法。

2.1 靶向NK细胞的mAbs 2.1.1 靶向KIR的mAbs

KIR是NK细胞抗肿瘤免疫疗法的一个治疗靶标，阻断KIR信号转导可抑制NK细胞的抗肿瘤活性。Lirilumab和IPH2101是靶向阻断KIR的完全人源IgG4抗体，能降低KIR2D ⁺ NK细胞的免疫应答，并抑制细胞表面KIR2D表达。在B细胞淋巴瘤中，Lirilumab与利妥昔单抗联用可以增强NK细胞活性，刺激利妥昔单抗的抗淋巴瘤免疫反应的潜在疗效 ^{[ 21 ]} 。在MM中，IPH2101联合来那度胺能有效增强NK细胞的抗白血病效果，并介导机体对来那度胺耐药肿瘤的排斥反应 ^{[ 22 ]} 。

2.1.2 靶向NKG2A的mAbs

NKG2A是一种由NK细胞和能识别人类白细胞抗原E(human leukocyte antigen E，HLA-E)的T细胞共同表达的抑制性受体。Monalizumab是一种可以阻断NKG2A的IgG4的mAbs，与PD1/PDL1抑制剂联合可以促进效应T细胞的免疫应答，并增强NK细胞的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。Monalizumab是第1个可以同时靶向T细胞和NK细胞的免疫检查点抑制剂，能在实体瘤中与PD1/PDL1抗体度伐单抗联合，或与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抗体西妥昔单抗联用来治疗头颈癌。

2.1.3 靶向SLAMF7的mAbs

人信号淋巴细胞激活分子家族成员7(signaling lymphocytic activation molecule family 7，SLAMF7)是CD2受体家族的I型膜糖蛋白，也是NK细胞的活化受体之一。作为针对SLAMF7的人源化mAbs，埃罗妥珠单抗通过两种方式发挥作用：一种是在MM细胞上结合SLAMF7或在NK细胞上结合CD16，以诱导ADCC介导的MM细胞的裂解; 另一种是结合NK细胞上的SLAMF7受体，以增强NK细胞的活化。埃罗妥珠单抗可以与PD1/PDL1抑制剂联用，促进活化的NK细胞和CD8 ⁺ T细胞浸润肿瘤，同时增加肿瘤内细胞因子和趋化因子的释放，以达到抗肿瘤的效果 ^{[ 23 ]} 。

2.2 基于细胞因子的免疫疗法 2.2.1 IL-2疗法

众所周知，IL-2可以诱导NK细胞的增殖，提高其溶细胞活性，基于IL-2的免疫疗法已被批准用于治疗一小部分转移性RCC、黑色素瘤以及AML患者。阿地白介素是第1个用于肿瘤免疫疗法的重组人源IL-2，适量给药可以提高转移性黑色素瘤患者和肾癌患者的疾病完全缓解率。Juliá等 ^{[ 24 ]} 在对免疫检查点抑制剂阿维鲁单抗治疗三阴性乳腺癌的研究中发现，IL-2刺激能增强阿维鲁单抗触发的NK细胞溶解肿瘤的毒性作用，以及其它细胞因子的产生。

2.2.2 IL-15疗法

在靶向NK细胞方面，IL-15可能比IL-2更具优势。IL-15可以扩增NK细胞群并增加NK细胞活化受体的表达，而不诱导Treg细胞群的扩增。Wagner等 ^{[ 25 ]} 发现，IL-15或IL-15超激动剂ALT803和AML患者的NK细胞共培养，可以增强NK细胞对自体胚细胞的细胞毒性。用IL-15持续刺激NK细胞可以抑制NK细胞的增殖、细胞毒性作用，以及IFN-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)的产生。

2.2.3 TGF-β抑制剂

转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是机体内一个能调节细胞生长和分化等多种生物学效应的重要家族，其Ι型和Ⅱ型受体是一类丝氨酸/苏氨酸激酶糖蛋白。Vactosertib是Ι型TGF-β受体的口服生物有效抑制剂。目前，该药物已经用于晚期实体瘤和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)的治疗，其与MM的免疫调节药物泊马度胺联用已进入I期临床试验。Otegbeye等 ^{[ 26 ]} 发现，另一种Ι型TGF-β受体抑制剂Galunisertib对AML和结肠癌均有效，其能促进NK细胞上NKG2D表达的恢复，以及TNF、IFN-γ的释放。目前，Galunisertib正在进行MDS II/III期临床研究，同时联合酪氨酸激酶抑制剂、抗雄激素、化疗、放疗或PD1/PDL1抑制剂，进行I/II期临床试验。

2.3 NK细胞过继性免疫疗法

NK细胞过继性免疫疗法是细胞生物治疗方法之一，通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，使其在机体中发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

2.3.1 自体NK细胞输注

作为免疫系统中主要的效应细胞之一，NK细胞也可以与自体造血干细胞移植术结合，以减少移植期间的感染和肿瘤的复发。患者经马法兰和环磷酰胺等药物预处理后，采集其外周血，分离出NK细胞进行体外扩增，NK细胞检测达标后给患者输注。Klas ^{[ 27 ]} 对NK细胞在造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)和移植物抗白血病(graft versus leukemia, GVL)中的效应进行研究评估，证实了NK细胞的促HSCT和抗GVL作用。

2.3.2 同种异体NK细胞输注

在同种异体造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)中，供者NK细胞上的KIR和受者肿瘤细胞上的HLA发生错配，促使NK细胞发挥杀伤作用。同种异体NK细胞主要来自供者的CD34 ⁺ 脐带血祖细胞，被输注前，需用细胞因子如IL-2或饲养细胞系来调节其存活、成熟、增殖和效应功能。Ruggeri等 ^{[ 28 ]} 的实验研究证明NK细胞在allo-HSCT中具有降低移植物抗宿主病发生率的作用。

2.3.3 CAR-NK细胞疗法

在免疫细胞基因工程方面，T细胞已经得到了很多的关注。但是鉴于NK细胞不需要肿瘤特异性受体就可以发挥杀伤作用这一优势，一些研究也开始着眼于以与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞。CAR-NK疗法能靶向各种肿瘤抗原，包括EGFR、神经节苷脂GD2、上皮细胞黏附分子、Wilms肿瘤蛋白和无活性的酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR1，因此在治疗实体瘤方面取得了良好的临床效果。另外，Klö等 ^{[ 29 ]} 通过体外研究，验证了CAR-NK细胞的抗AML疗效。在B细胞淋巴瘤的临床前模型中，CAR-NK细胞也具有高水平的抗肿瘤活性。此外，还有一种基于CAR-NK细胞的非抗原特异性替代疗法也在研究中，该方法与表达NKG2D的CAR-NK细胞有关。

近年来兴起的肿瘤免疫疗法较传统肿瘤治疗手段能明显提高患者的生存质量 ^{[ 30 ]} ，同时基于NK细胞的免疫疗法研究也正如火如荼地展开。NK细胞作为固有免疫中重要的效应细胞，具有强大的抗肿瘤功能。虽然NK细胞在癌症的研究和治疗中还存在着很多问题，比如NK细胞的激活途径需进一步明确，某些药物产生耐药性以及机体自身易受损等，但从靶向NK细胞的单克隆抗体到基于细胞因子的免疫疗法，再到通过多种手段实现NK细胞的过继移植，这些进展让我们有理由相信，NK细胞在肿瘤免疫治疗上的突破将不断更新，同时也会为越来越多的癌症患者带去希望和福音。

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NK细胞抗肿瘤机制及相关免疫疗法的研究进展

Progress in research on anti-tumor mechanism of NK cell and its related immunotherapy

中国药理学通报, 2019, 35(11): 1492-1495

Chinese Pharmacological Bulletin, 2019, 35(11): 1492-1495.

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