双眼复视病例系列报道及文献回顾

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双眼复视病因定位诊断定性诊断

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目的： 回顾性分析以双眼复视为主要症状患者的病因及临床特点。 方法： 总结2021年1月至2022年3月就诊于潍坊医学院附属医院神经眼科的双眼复视患者的临床资料，分析其病因及临床特点。 结果： 共29例患者，男16例，女13例，年龄17岁～81岁，平均(59±14)岁；其中血管性因素8例，包括脑血管病5例，后交通动脉瘤2例，核间性眼肌麻痹1例；炎症、免疫性因素8例，包括重症肌无力4例，Tolosa-Hunt综合征2例，肥厚性硬脑膜炎1例，炎性假瘤1例；内分泌因素9例，包括糖尿病外周神经病变5例，甲状腺相关眼病4例；肿瘤2例，包括动眼神经鞘瘤1例，眼眶MALT淋巴瘤1例，外伤2例。 结论： 双眼复视的病因复杂，临床医生应重视筛查全身疾病，参照先定位，后定性原则，提高诊断正确率、减少误诊率。 Objective: The etiology and clinical characteristics of patients with binocular diplopia as main symptom were investigated using retrospective analysis method. Methods: The clinical data of patients with binocular diplopia treated in department of ophthalmolog y, affiliated hospital of Weifang Medical University from January 2021 to March 2022 was summarized and the etiology and clinical characteristics retrospectively. Results: There were totally 29 patients, 16 males and 13 females, aged from 17 to 81 years, with an average of (59 ± 14) years; among them, there were 8 cases derived from vascular factors, including 5 cases with cerebrovascular disease, 2 cases with posterior communicating artery aneurysm and 1 case with internuclear ophthalmoplegia. There were 8 cases derived from inflammatory and immune factors, including 4 cases with myasthenia gravis, 2 cases with Tolosa-Hunt syndrome, 1 case with hypertrophic meningitis and 1 case with inflammatory pseudotumor. There were 9 cases derived from endocrine factors, including 5 cases with peripheral neuropathy in diabetes and 4 cases with thyroid related ophthalmopathy. There were 2 cases derived from tumors, including 1 case with oculomotor schwannoma, 1 case with orbital MALT lymphoma and there were 2 other cases of trauma. Conclusions: The etiology of binocular diplopia is complicated and the clinicians should pay attention to the screening of systemic diseases of patients refer to the principle of localization diagnosis first and qualitative analysis next so as to improve the diagnostic accuracy and reduce the misdiagnosis rate. 复视是一种常见的临床症状，分为单眼复视与双眼复视。单眼复视常见于眼科疾病如白内障、晶状体不全脱位、虹膜根部离断等；双眼复视指双眼同一物像落在双眼视网膜的非对应点上而出现双眼视物成双，仅在双眼同时睁开时出现，遮挡一只眼时复视消失，通常见于神经眼科疾病。双眼复视病因复杂多样，眼外肌、神经肌肉接头、眼运动神经、眶上裂、海绵窦和颅内的疾病均可导致双眼复视。双眼复视诊断应参照先定位、后定性原则，仔细甄别病因并给患者做出正确诊断对病人意义重大。
1 对象与方法仔细询问患者病史，行视力、视野、眼底彩照及光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)等检查，行血常规、尿常规检查，并检测患者的肝功能、肾功能、血脂、血糖、红细胞沉降率(ESR)、C -反应蛋白(CRP)、艾滋病抗体、梅毒螺旋体抗体、结核抗体、抗核抗体(ANA)谱、血管炎三项、免疫功能、甲状腺功能、头颅或眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查，部分患者行磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)检查, 腰椎穿刺、肌电图、胸部计算机断层成像(computed tomography,CT)、新斯的明试验等检查。 1.3 研究方法归纳分析29例患者的病因分布及临床表现，并报告典型病例的诊疗经过。
1.4 统计方法学例1 患者，老年女性，69岁，因头晕、双眼复视、走路不稳1 d就诊，查体：双眼向左看时，右眼不能内收，左眼外展时眼球震颤；双眼向右看无异常(图1A)。定位在脑干内侧纵束，头颅MRI证实为脑干梗死，定性为脑血管病，诊断为核间性眼肌麻痹。予改善循环、营养神经治疗后，头晕好转、双眼复视减轻、走路稳准。例2 患者，男性，63岁，起病时表现为双眼复视、伴眼痛，5 d后进展为右眼上睑完全下垂，右眼球外斜位，上视、下视、内收不到位，右眼瞳孔散大5 mm，左眼眼睑及眼球运动无异常，左侧瞳孔2 mm，患者右眼动眼神经麻痹伴右眼瞳孔散大(图1B)，定位在动眼神经，MRA示右侧后交通动脉动脉瘤，定性为脑血管病，行介入栓塞术治疗，3个月后复查患者无眼疼，右眼上睑完全下垂，右眼上视、下视、内收不到位，右眼瞳孔散大5 mm。
例3 患者，男性，65岁，因双眼复视、左侧眼球后疼痛20 d入院。查体：前节及眼底检查无异常，第一眼位右眼外斜，右眼内收受限，左眼上转、下转、内收均受限，头偏向左侧。患者双眼受累，且累及多条眼动神经，无视神经受累，定位在双侧海绵窦。眼眶MRI见双侧海绵窦增厚，左侧显著(图2A)，诊断为Tolosa-Hunt综合征，予甲泼尼龙及他克莫司治疗。3个月后复查，患者双眼复视明显好转，眼部疼痛消失，双眼眼球各方向运动到位。
例4 患者，男性，57岁，因头痛、双眼复视、视力下降半年就诊。视力：右眼：光感，左眼：光感，双眼矫正视力无提高，眼前节及眼底检查无异常，双眼眼球各方向活动受限。患者既有视力下降传入症状，又有眼球运动障碍传出症状，定位在眶尖。实验室检查示：ESR 33 mm/h，ANA 1∶320，血清IgA 4.47 mg/L、IgE 165 kU/L，血管炎三项抗髓过氧化物酶(MPO)170 kU/L，其他感染、免疫学指标无异常。眼眶MRI见额底部、眶尖、海绵窦硬脑膜明显增厚，可见强化(图2B)。诊断为肥厚性硬脑膜炎，双眼压迫性视神经病变，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎，予甲泼尼龙500 mg静脉滴注并序贯减量及他克莫司免疫抑制治疗，1个月后复查双眼视力右眼0.08、左眼0.06，头痛及复视明显好转。例5 患者，女性，60岁，因双眼复视、流泪2个月入院治疗。视力：右眼1.0，左眼1.0，双眼眼睑肿胀，结膜水肿，眼底检查无异常，左眼上转受限，余各方向运动不受限。检验结果ESR 25 mm/h，ANA1∶320，抗U1-核糖核蛋白(U1-RNP)抗体219 AU/mL，甲状腺功能无异常，IgG4未见异常，其余感染、免疫功能指标均未见异常，眼眶MRI见左眼下直肌增粗强化(图2C)，诊断为左眼炎性假瘤、结缔组织病。予甲泼尼龙冲击及他克莫司治疗后，双眼复视明显好转。例6 患者，女性，60岁，因双眼复视、视力下降、视物变白前来求诊。既往甲状腺腺瘤行甲状腺部分切除。查体：双眼眼睑肿胀，眼球突出，结膜水肿，双眼各方向运动受限。实验室检验结果促甲状腺激素15.8 mU/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT ₃ )正常、游离四碘甲状腺原氨酸(FT ₄ )正常，眼眶MRI见双眼眼外肌增粗(图3A)，参照2021年最新发布欧洲Graves'眼病专家组(EUGOGO)指南予甲泼尼龙500 mg连续6周及吗替麦考酚酯0.5 g、每日2次口服治疗后，双眼复视减轻，突眼、视力下降、视物变白均明显好转，3个月后复查，眼眶MRI见双侧眼外肌无明显增粗，双眼复视明显好转，无视物变白。例7 患者，女性，20岁，表现为右眼上睑下垂，右眼外斜，定位在右侧动眼神经，头颅MRI示右侧动眼神经鞘瘤(图3B)，患者病史多年，肿瘤生长缓慢，考虑手术治疗对症状无改善，未行手术治疗，建议定期复查。例8 患者，男性，65岁，因眼球突出、双眼复视就诊。表现为无痛性双眼眼睑肿胀，眼球突出，结膜水肿，眼球运动受限，左侧显著，定位为眶内疾病，眼眶MRI表现为双侧眶内肿物(图3C)。眼眶软组织活检病理结果示右眼眶内B细胞淋巴瘤，免疫组织化学检查结果：CD20(＋)，CD79a(＋)，CD3(-)，CD5(-)，MUM-1(＋)，EBER原位杂交(-)，CD23(残存生发中心＋)，TDT(-)，Cmyc( ＋， 1 0 ％ ) ， CD38( - ) ， CD138( - ) ，SOX11(-)，CyclinD1(-)，CD10(-)，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，Kappa(+)，Lambda(-)，Ki-67(阳性率约10%)，符合结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤。转入血液科行环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松四种化疗药物治疗。 (A) 例 1 核间性眼肌麻痹患者，患者向左看时右眼不能内收，向右看眼球到位；(B) 例 2 后交通动脉瘤致动眼神经麻痹患者，右眼上睑下垂，右眼外展位，瞳孔 5 mm；(C) 例 3 Tolosa-Hunt 综合征患者，右眼外斜位，头偏向左侧；(D) 例 8 眼眶 MALT 淋巴瘤患者，双眼眼睑肿胀，结膜水肿，眼球突出。 (A)Case 1: Internuclear ophthalmoplegia, the right eye can not adduct when looking to the left, and it is normal when looking to the right; (B)Case 2: oculomotor nerve paralysis caused by posterior communicating artery aneurysm, which showed the ptosis of the right eye, the extension of the right eye, and the pupil of 5 mm; (C)Case 3: A patient with Tolosa-Hunt syndrome, whose right eye is tilted outward and his head is tilted to the left; (D)Case 8: Orbital MALT lymphoma, the patient's eyelid swelling, conjunctival edema, exophthalmos, and left eye prominent. (A) 例 3 Tolosa-Hunt 综合征患者，增强冠状面 T1WI 示双侧海绵窦增厚；(B) 例 4 肥厚性硬脑膜炎、双眼压迫性视神经病变、ANCA 相关性血管炎患者，增强矢状面 T1WI 示额底部、眶尖部硬脑膜增厚；(C) 例 5 左眼炎性假瘤、结缔组织病患者，增强冠状面 T1WI 示左眼下直肌增粗。 (A)Case 3: Tolosa-Hunt sy ndrome, enhanced coronal T1WI showed bilateral cavernous sinus thickening , and left side was significant; （B）Case 4: hypertrophic durameningitis, bilateral compressive optic neuropathy, ANCA-associated vasculitis,enhanced sagittal T1WI showed thickening of the dura mater at the base of the forehead and the apex of the orbit; （C） Case 5: In patients with inflammatory pseudotumor and connective tissue disease, enhanced coronal T1WI showed thickening of the inferior rectus muscle of the left eye. (A) 例 6 ，TAO 患者，增强冠状面 T1WI 示双眼眼外肌增粗；(B) 例 7 右眼动眼神经鞘瘤患者，增强冠状面 T1WI 示右侧动眼神经鞘瘤；(C) 例 8 双眼眶 MALT 淋巴瘤患者，T2WI 脂肪抑制像横断面示双眼眶内肿物。 (A)Case 6, TAO patients, enhanced coronal T1WI showed bilateral extraocular muscle thickening; (B)Case 7: Right oculomotor neurilemmoma. Enhanced coronal T1WI showed right oculomotor neurilemmoma; (C)Case 8: Orbital MALT lymphoma, Cross section of T2WI fat suppression image showed orbital mass in both eyes. 双眼复视通常是眼球运动系统出现问题，引起眼球运动异常的病因都可能引起双眼复视。定位诊断可分为：核上性、核间性、核性、眼动神经(动眼神经、滑车神经、外展神经)、神经肌肉接头、肌肉疾病。如双眼向病变对侧注视时，病侧眼不能内收，健侧眼外展时伴有眼球震颤，定位在脑干内侧纵束，为核间性眼肌麻痹；动眼神经麻痹伴有对侧肢体无力可定位在中脑，为 Weber综合征；眼球运动障碍伴有视力下降为眶尖综合征；症状晨轻暮重并出现交替性上睑下垂的患者定位在神经肌肉接头考虑重症肌无力；合并甲状腺功能异常(甲状腺功能亢进或减退)和风湿免疫性疾病的患者可能定位在眼外肌，考虑TAO或眼眶炎性假瘤。定性诊断可参照“MIDNIGHTS”原则，即metablism代谢性、inflammation炎症、degeneration变性、neoplasm肿瘤、infection感染、gland内分泌、hereditary遗传、toxication/trauma中毒/外伤、stroke卒中，进行病因大类的排除鉴别诊断。 3.1 血管性因素血管性因素导致双眼复视多见于老年患者，是眼球运动障碍的最常见病因。本组病例 8 例患者平均年龄 67 岁。高血压病、脑动脉硬化、椎基底动脉供血不足、脑梗死等疾病，可使颅内血管管腔狭窄，局部组织缺血、缺氧，导致脑干和眼球运动神经功能异常。核间性眼肌麻痹是由脑干的内侧纵束损伤导致，内侧纵束是连接展神经核与对侧动眼神经内直肌亚核的神经束，负责双侧眼球的共轭运动，表现为病灶侧眼内收障碍，对侧眼外展时伴有眼球震颤。后交通动脉瘤常压迫动眼神经而出现动眼神经麻痹症状，表现为上睑下垂、双眼复视、疼痛等症状，常伴病变侧瞳孔散大。瞳孔受累为压迫性动眼神经损害的标志，最常见病因为后交通动脉瘤 ^[1] ，因为动眼神经在蛛网膜下腔与后交通动脉相伴行。血管介入栓塞术与动脉瘤夹闭术是治疗后交通动脉瘤并动眼神经麻痹的主要手段 ^[2] 。 3.2 炎症性 / 免疫性疾病本组病例炎症 / 免疫性疾病导致双眼复视的疾病包括重症肌无力、Tolosa-Hunt 综合征、肥厚性硬脑膜炎、炎性假瘤。中国重症肌无力诊断和治疗指南 (2020版)指出，眼肌型重症肌无力 (ocular MG,OMG)：可发生于任何年龄阶段。我国儿童及青少年以 OMG为主，成人 OMG 患者则容易在眼肌症状出现 2年内向全身型转化，亚裔人群 2 年自然转化率为23%~31%；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激结果、乙酰胆碱受体抗体阳性，病情严重的 OMG 更易发生全身型转化 ^[3] 。重症肌无力患者双眼复视症状多出现复视方向改变。de Meel 的研究纳入 306 例MG 患者，95% 的双眼复视患者首次就诊包含垂直和水平复视，第 2 次就诊时，83% 的患者在其他注视方向也出现复视 ^[4] 。OMG 可模拟任何类型的眼肌麻痹，需注意同眼睑痉挛、Miller-Fisher 综合征、脑干病变、动眼神经麻痹相鉴别。本组患者有 4例 MG，3 例有典型上睑下垂、复视、晨轻暮重症状，定位在神经肌肉接头，结合重症肌无力血清抗体、重频电刺激，新斯的明试验阳性诊断为重症肌无力。1 例患者仅表现为双眼复视，无上睑下垂及晨轻暮重，重症肌无力抗体阴性，重复频率电刺激阴性，胸腺 CT 未见胸腺瘤，新斯的明试验阳性，排除 TAO 等眼眶疾病、颅脑疾病后诊断重症肌无力，予以溴吡斯的明、甲泼尼龙等治疗，复视明显好转。本组患者胸部 CT 均未发现胸腺瘤。Tolosa-Hunt 综合征 (THS) 又称痛性眼肌麻痹，是海绵窦的特发性肉芽肿性炎症，多数学者认为是免疫反应相关的非特异性炎症 ^[5] 。
Tolosa-Hunt综合征的诊断标准为：单侧眼眶及眶周疼痛，MRI或活组织病理检查 (活检) 显示海绵窦、眶上裂或眼眶肉芽肿性炎症，病变同侧一条或多条颅神经(动眼、滑车、外展) 麻痹。实验室检查和脑脊液(CSF) 检查有助于排除眼肌麻痹的其他原因。活检由于并发症风险高和技术困难，很少施行 ^[6] 。糖皮质激素 ( 激素 ) 是一线治疗方案，硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢素和英夫利西单抗已被用作二线治疗以避免长期激素治疗的不良反应。大剂量激素治疗会在 2~3 d 内显著改善疼痛症状和颅神经功能障碍，持续几周激素治疗后，肉芽肿炎症和 MRI 信号强度均有所减轻。
肥厚性硬脑膜炎 (hypertrophic pachymeningitis,HP) 是一种罕见的以颅内和 (或)脊髓的硬脊膜增厚为特征的一组临床疾病，好发于成年男性，发病年龄高峰为 60 岁，常见的临床症状为慢性头痛、视力下降、双眼复视、耳鸣等多颅神经麻痹症状和癫痫发作等神经系统症状 ^[7] 。本病 MRI 表现具有特异性，可见小脑幕、大脑镰、鞍旁、海绵窦等处的硬脑膜局部或弥漫性增厚，增强扫描可见强化。病理检查为诊断的金标准，病理特征为硬脑膜纤维化，可见淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞浸润，可见肉芽肿性改变。本病可继发于感染、肿瘤、结节病、黏多糖病、IgG4 相关疾病等，称之为继发性 HP。病因不明确的 HP称为特发性 HP(IHP)，IHP 可与某种疾病并存，如类风湿关节炎、结节病、韦格纳肉芽肿等自身免疫性疾病 ^[8-9] 。本文例 4 患者肥厚性硬脑膜炎与ANCA 相关性血管炎并存，予激素 500 mg 冲击并序贯减量及他克莫司免疫抑制治疗后，患者双眼视力由光感恢复到右眼 0.08、左眼 0.06，复视明显减轻。炎性假瘤是发生于眼眶的非特异性炎症，是一种良性、占位性、非感染性眼眶炎性疾病，可发生于眼眶的单一组织，如眼外肌、眶脂肪、泪腺、视神经等 , 也可累及多种组织。典型临床表现为眼睑及球结膜充血、水肿，眼球突出，双眼复视，眼球运动障碍及视力下降。根据受累部位分为肌炎型、泪腺型、弥漫型、肿块型、巩膜周围炎和视神经周围炎 ^[10-11] 。病理分型将眼眶炎性假瘤分为弥漫性淋巴细胞浸润型、混合型和硬化型，淋巴细胞浸润型以淋巴细胞增生为主，硬化型以胶原纤维增生为主。本病需与眼眶淋巴瘤相鉴别，两类病变病史均较长且易反复，在临床症状、发病部位、核磁共振影像特征等方面有较大重叠，炎性假瘤对激素较为敏感，而淋巴瘤首选低剂量放射治疗，确诊仍需行眼眶组织病理学活检。 3.3 内分泌类疾病 TAO 是一种与甲状腺功能异常相关的自身免疫性疾病，是常见的眼眶疾病，表现为眼睑退缩、结膜充血、眼球突出和限制性斜视，严重影响患者的生活质量。其病理特征包括炎症浸润、软组织肿大和眼眶组织中糖胺聚糖透明质酸的过度生成 ^[12] 。慢性炎症浸润眼外肌导致肌肉水肿和纤维化引起双眼复视，眶尖处的眼外肌增粗压迫视神经将导致视力丧失 ^[13] 。该病的病程分为两个阶段。活动期以炎症和眼眶组织重塑为特征，非活动期病情逐渐稳定，趋于静止。杨梅等 ^[14] 总结 2170 例 TAO 患者，其中甲状腺功能亢进 1684例 (77.60%)、甲状腺功能正常 393 例 (18.11%)、甲状腺功能减退 80 例 (3.69%)、甲状腺癌 13 例(0.59%)。眼眶 MRI 可见眼外肌增粗肿胀，具有以下特征：以肌腹增粗为主，肌腱和肌止点多正常，边界清楚呈梭形；眼外肌受累频率由高到低依次为下直肌、内直肌、上直肌、外直肌。2021 年最新发布 EUGOGO 临床实践指南 ^[15] ，建议发病 1年内尽早治疗，病程超过 18 个月，治疗效果不理想；对于中重度、活动期患者推荐使用序贯治疗的方式，即前 6 周每周予静脉滴注甲泼尼龙 0.5 g，随后改为每周 0.25 g( 累积剂量为 4.5 g)，同时联合口服吗替麦考酚酯 (1 g/d，持续 24 周 ) 治疗。本组 4 例患者，采用激素联合口服吗替麦考酚酯后病情均有改善，双眼复视均明显减轻。 3.4 肿瘤性疾病黏膜相关淋巴组织 (mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas,MALT) 淋巴瘤是发生于黏膜相关淋巴样组织非霍奇金 B 细胞淋巴瘤，临床过程相对惰性，是眼眶淋巴瘤中最常见的组织病理学类型，预后相对较好 ^[16] 。该病多表现为无痛性肿物，常表现为眼球突出、眼球移位、眼球运动障碍，可伴有视力下降、双眼复视 ^[17] 。组织病理学检查对眼部 MALT 淋巴瘤有确诊意义，是淋巴瘤诊断的金标准。放射治疗是首选，化学治疗方案包括 CHOP 方案或 CVP 方案等。本研究病因分布中，炎症 / 免疫因素占28%，TAO 占 14%，提示炎症 / 免疫性因素和TAO 是双眼复视的重要病因。常现超等 ^[18] 报道124 例眼肌麻痹患者中，常见病因包括痛性眼肌麻痹 28 例 (23%)、2 型糖尿病 28 例 (23%)、重症肌无力 13 例 (23%)、脑梗死 7 例 (6%)，可见炎症 /免疫因素在双眼复视诊断中需要眼科医生关注。综上所述，双眼复视的病因复杂，血管性因素、内分泌因素、炎症 / 免疫因素为双眼复视主要病因，眼科医生需要重视患者的全身疾病筛查，依据先定位后定性原则做好诊断与鉴别诊断，定性诊断可参照“MIDNIGHTS”原则，避免漏诊误诊。 1、田国红. 复视的诊断——Dr.Randy Kardon在神经眼科学习班的教程纲要[ J]. 中国眼耳鼻喉科杂志, 2015, 15(3): 219-223.
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