过渡金属催化的 sp ³ C-H 键的选择性官能化可用于各种 C-C 和 C-X 杂键的转化，是分子转化过程中的重要合成方法，同时，将导向策略运用到 C-X 键的构建是合成高价值的化合物最有效的方法之一。因此，研究过渡金属催化烷基 C-X 键活化中导向基团的定位效应，具有非常重要的意义。近期，计算化学研究所雷鸣、蒲敏课题组采用密度泛函理论（ DFT ）计算研究了醋酸钯（ Pd(OAc) ₂ ）催化含氨基喹啉（ AQ ）导向基团底物烷基 C-O 键活化的反应机理（见图 1 ），揭示了导向基团在区位选择性中的远程定位作用， 相关成果以全文发表在 Inorg. Chem. 上（ https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.1c02127 ）。

图 1. Pd(OAc) ₂ 催化含 AQ 基团底物烷基 C-O 键活化的反应机理示意图。

如图 1 所示，整个催化循环由五个过程组成，分别是：底物的螯合、 C-H 键活化、 C-N 键偶联、质子脱钯和催化剂再生。首先，该工作对反应机理进行了理论研究，阐述了 C-H 键定向活化的分子机制。 计算结果表明，整个催化循环的决速步是质子脱钯步骤，其反应能垒为 24.3 kcal/mol （见图 2 ）。此外，我们在对 C-N 键偶联过程的研究中发现，溶剂 MeCN 参与反应，其与催化剂 Pd 中心配位的 C-N 偶联反应路径是最优势的，反式亲核钯化和 β -O 消除都要比顺式过程有利，这与实验研究结果一致。

图 2. Pd(OAc) ₂ 催化含 AQ 基团底物烷基 C-O 键活化反应的自由能面图（各驻点 的能量相对于 A1 ，能量单位 : kcal/mol ） 。

为了研究 AQ 导向基团的作用，该工作也对不含导向基团的底物 1a 烷基 C-O 键活化反应机理 进行了理论研究。计算结果表明，在没有导向基团存在下， C-H 活化的能垒有所上升，说明 AQ 导向基团可以促进 C-H 活化反应。当然，根据上述计算结果，在实验条件下， 1a 的 C-H 活化步骤可以发生。

图 3. Pd(OAc) ₂ 催化 1a C-H 键活化反应的自由能面图（ 各驻点 的能量相对于 1a ，能量单位 : kcal/mol ）。

随后，该文对 1a C-O 键活化过程中质子脱钯步骤进行了研究，计算得到 1a 底物的质子脱钯的反应能垒为 39.3 kcal/mol, 这一过程在实验条件下很难发生。这也解释了在实验中缺少 AQ 基团的反应底物的反应没有观察到产物的原因。这也表明， AQ 导向基团不仅能促进 C-H 键的选择性活化，而且在质子脱钯过程中也起了重要的作用。为了进一步探究质子脱钯反应活性的来源，该研究研究了反应中不同配体的反位效应，计算结果表明， AQ 导向基团与 Pd 中心的双齿螯合有效降低了质子脱钯过程的反应能垒。

图 4. Pd(OAc) ₂ 催化 A9 、 9a 和 9a’ 质子脱钯反应过程的自由能面图（黑色反应路径各驻点能量相对于 A1 ，红色和蓝色反应路径各驻点能量相对于 1a ，能量单位： kcal/mol ）。

最后，该文对离去基团在 β 位和 δ 位的底物的 C-H 键活化和质子脱钯过程进行了研究，计算结果表明，碳链延长后，质子脱钯的反应能垒升高，这可能是由于环张力引起的。而对于离去基团在 β 位的底物反应，应该可以适用于该导向策略。

图 5. Pd(OAc) ₂ 催化 A1 、 1b 和 1c 的 C-H 活化和质子脱钯过程示意图（各反应路径各驻点能量分别相对于 A1 、 1b 和 1c ，能量 单位 : kcal/mol ，原子间距离单位： Å ）。

综上所述，该工作采用 DFT 方法研究阐明了 Pd(OAc) ₂ 催化 C-O 键活化的反应机制，阐明了 AQ 导向基团在 C-H 键和 C-O 键选择性活化中的重要作用，为有导向基团的反应底物中烷基 sp ³ C-H 键和 C-O 键选择性活化的分子机制提供了新见解。该文第一作者为计算化学所 2019 级硕士研究生王锐同学，此工作获得了国家自然科学基金面上基金项目的支持。