作者: 李儒

中科院上海有机所

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介绍

David W. C. MacMillan [戴维·麦克米伦]

美国普林斯顿大学化学教授，美国国家科学院院士。他1968年3月16日出生于英国苏格兰贝尔斯希尔，1991年获格拉斯哥大学化学学士学位（导师：Ernie Colvin），1996年获美国加利福尼亚大学尔湾分校化学博士学位（导师：Larry E. Overman），随后进入哈佛大学从事博士后研究（导师：David A. Evans）。1998-2006年先后在美国加利福尼亚大学伯克利分校任教，后于2006年加入普林斯顿大学。

David W. C. MacMillan曾获得2004年英国皇家化学会Corday-Morgan奖章、2015年Harrison Howe奖、2017年野依良治奖等多个化学领域奖项。

他的研究兴趣主要集中于有机催化、级联、协同、光氧化还原和金属光氧化还原催化反应及其在天然产物和药物全合成中的应用。因其在“不对称有机催化的发展”方面的工作而获得2021年诺贝尔化学奖，与德国化学家Benjamin List分享了这个奖项。

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不对称有机催化

在哈佛大学从事博士后研究时，MacMillan主要使用金属催化剂进行不对称催化反应 ^[1] ，但金属催化剂的应用局限性使他认识到开发实用性催化剂的必要性。而后MacMillan主要致力于高效有机小分子催化剂的开发与研究，首次尝试他选择了能够形成亚胺离子的几种有机胺，并测试了其用于Diels-Alder反应的效果，出乎他意料的是， 这几种分子不仅能实现催化反应，还具有优异的不对称催化能力。 其中咪唑啉酮催化剂参与的反应对映选择性可达90% 以上 ^[2a] ，而后在此基础上发展了一系列MacMillan催化剂（由各种α-氨基酸制备得到）。

2000年1月，就在Benjamin List发表他的发现之前，David MacMillan向科学期刊提交了他的手稿。他在导语中写到：“ 在此，我们引入了一种新的有机催化策略，我们预计该策略将适用于一系列不对称转化反应。 ” 由此MacMillan教授首次提出了“有机催化（organocatalysis）”这一概念，并使用有机催化的策略利用发展的MacMillan催化剂首次实现了高度对映选择性的有机催化Diels-Alder反应 ^[2a] 、 1,3-偶极环加成反应 ^[2b] 、Friedel-Crafts 烷基化反应 ^[2c] 等。

自Benjamin List和avid MacMillan各自独立地发现了一个全新的催化概念以来，开启了一个广泛的研究领域，利用有机小分子以可预测的方式激活底物从而实现不对称催化反应。基于MacMillan催化剂的开发与研究，MacMillan等人后续研究了此类有机催化的催化机理可能包括：烯胺催化（HOMO活化） ^[5c] 、亚胺催化（LUMO活化） ^[5a] 、SOMO催化（单电子活化） ^[5b] 以及协同催化（HOMO与LUMO双催化） ^[5d] 。

在全合成领域，MacMillan研究小组从自然界通过酶活性位点内的催化级联反应快速构建对映纯复杂分子中汲取灵感，以此模仿自然界的分子构建方法 ^[3 ]。从简单的非手性起始原料出发，对映纯有机催化剂或过渡金属配合物介导多步级联序列，在单个合成操作中产生结构和立体化学的复杂性，其中一个代表性例子是他们发展的胺催化 Diels-Alder/β-消除/共轭加成级联反应。

这个强大的序列常用于构建四环核心骨架，例如他们报道了通过有机级联催化反应实现了minfiensine、strychnine、minovincine等天然产物的全合成 ^[3] 。又例如其研究小组于2007年发表于 Synlett 期刊上 使用对映选择性级联催化合成紫杉醇等天然产物 ^[3a] （ DOI：10.1055/s-2007-980382 ）。

“不对称有机催化”为选择性合成对映体开辟了全新的可能性，此领域对药物研究产生了重大影响。在化学家实现不对称催化之前，许多药物都包含一个分子的两个镜像结构，其中一个是具有疗效的，而另一个有时会产生不良影响。

一个灾难性的例子是1960年代的沙利度胺事件，该药物分子中的一个镜像结构可导致发育中的胚胎严重畸形。而如今，利用有机催化这一策略，可通过简单的方式对映选择性合成多种重要分子，应用实例包括治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀（paroxetine），以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦（oseltamivir）。正是因其在“不对称有机催化”方面的工作，Benjamin List和avid MacMillan共同获得了2021年诺贝尔化学奖。

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（可见光催化）

MacMillan教授是一位创新者，在催化领域追求全新的概念。他不仅找到了设计和构建有机小分子以驱动化学反应的方法，还开创了光氧化还原催化领域。目前光氧化还原催化是合成界的一个新兴研究领域，其使用可见光通过调节氧化态实现光激发催化剂和有机分子或过渡金属催化剂之间的单电子转移。在近年麦克米伦小组的研究中发现，过渡金属配合物可以由低能可见光触发以进行单电子转移，而不需要苛刻的条件或化学计量氧化剂或还原剂，为其后续应用打下基础。

基于前期在不对称有机催化领域的研究，MacMillan教授将有机催化与光氧化还原催化或更传统的过渡金属催化相结合，发展了许多强大的合成方法，如：光氧化还原有机催化 ^[6] 、金属光氧化还原催化 ^[7] 、氢原子转移催化 ^[8] 、β-SOMO催化 ^[9] 以及光氧化还原反应脱羧反应 ^[9] 等。

2008年至今，MacMillan研究小组将光氧化还原有机催化 ^[6] 应用于多类化学反应中，并实现了醛的直接不对称烷基化 ^[6a] 、醛的对映选择性α-三氟甲基化 ^[6b] 、环状酮与芳基酮的直接β-官能团化 ^[6c] 以及苄基醚与Schiff碱的偶联反应 ^[6d] 等。

2015年至今，其将金属光氧化还原催化 ^[7] 广泛应用于构建碳氢键 ^[7b] 、碳卤键 ^[7a] 与碳碳键 ^[7c,7d] 的反应中，所使用金属包括Cu、Ni等。最近，在与 Doyle课题组的合作中，MacMillan等人报道了将镍和光氧化还原催化联合使用，从而能够活化羧基官能团从而实现芳基卤化物的脱羧交叉偶联反应 ^[9b] 。

2018年，他们利用铜和光氧化还原双催化策略实现了脱羧sp ³ C-N偶联反应 ^[9c] 。

正如以上化学转化所例证的那样，使用其中一种催化模式均难以单独完成上述转化，连接多种催化模式为获得新的化学反应性、具有挑战性的化学键断裂与连接提供了新思路和新途径。

近年来，MacMillan教授进一步将可见光的应用推广至生物学领域 ^[10] ，并取得巨大突破。例如2020年发表在Science上的工作：使用光驱动能量转移机制来激活靠近局部铱催化剂的弹头，该催化剂用于在复杂的细胞环境中标记相邻的生物分子 ^[10a] 。

参考文献:

[1] T. P. Yoon, V. M. Dong, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9726-9727.

[2] (a) K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. (b) W. S. Jen, J. J. M. Wiener, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874-9875. (c) N. A. Paras, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4370-4371.

[3]  (a) A. M. Walji, D. W. C. MacMillan, Synlett 2007, 10, 1477–1489. (b) V. M. Dong, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2448-2449. (c) J. Carpenter, A. B. Northrup, de M. Chung, J. J. M. Wiener, S.-G. Kim, D. W. C. MacMillan, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3568 –3572. (d) S. B. Jones, B. Simmons, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13606–13607. (e) S. B. Jones, B. Simmons, A. Mastracchio, D. W. C. MacMillan, Nature 2011, 475, 183-188. (f) B. N. Laforteza, M. Pickworth, D. W. C. MacMillan, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11269 –11272.

[4] https://macmillan.princeton.edu/research/

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[9] (a) Z. Zuo, H. Cong, W. Li, J. Choi, G. C. Fu, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1832–1835. (b) Z. Zuo, D. T. Ahneman, L. Chu, J. A. Terrett, A. G. Doyle, D. W. C. MacMillan, Science 2014, 345, 437-440. (c) Y. Liang, X. Zhang, D. W. C. MacMillan, Nature 2018, 559, 83-93.

[10] (a) J. B. Geri, J. V. Oakley, T. Reyes-Robles, T. Wang, D. W. C. MacMillan, et al., Science 2020, 367, 1091–1097. (b) B. X. Li, D. K. Kim, S. Bloom, R. Y.-C. Huang, J. X. Qiao, W. R. Ewing, D. G. Oblinsky, G.D. Scholes, D. W. C. MacMillan, Nature Chemistry 2021, 13, 902–908.